Trots tidig morgon i USA ansluter Craig Crews punktligt och tillsynes utvilad till vårt bokade zoom-möte från arbetsrummet på Yale University. Anledningen är förstås att han tilldelats Apotekarsocietetens stora vetenskapliga utmärkelse Scheelepriset 2021.
Och det är en mycket glad och ödmjuk Craig Crews på andra sidan zoom-länken.
– Jag är otroligt glad och tacksam för detta pris och ser mycket fram emot att komma till Stockholm och ta emot det, säger Craig Crews.
Tar emot Scheelepriset i Stockholm
Om allt går enligt planerna och pandemin tillåter sker nämligen själva prisutdelningen i Stockholm den 11 november i samband med Scheelesymposiet – ett heldagsmöte i vetenskapens anda och till pristagarens ära.
Scheelesymposiet vore dock inte första gången Craig Crews deltog på ett möte arrangerat av Apotekarsocieteten.
– I slutet av 1990-talet var jag inbjuden att tala på ett stort årligt möte som Apotekarsocieteten anordnade i Stockholm. Jag minns inte exakt vad det handlade om, men var hur som helst underbart.
Sedan 1990-talet har det hänt mycket för kemisten och forskaren Craig Crews, som är professor vid både institutionen för kemi och den för farmakologi vid Yale University. Under många år har han bedrivit framstående forskning inom det vetenskapliga fältet kemisk biologi, med särskilt fokus på proteinnedbrytning.
Fokus på riktad proteinnedbrytning
Efter att tillsammans med forskarkollegor i början av 2000-talet utvecklat det proteashämmande cancerläkemedlet carfilzomib (Kyprolis) riktades fokus mot mer riktad proteinnedbrytning. Och det är inom området ”targeted protein degradation”, TPD, Craig Crews gjort sig känd som en framgångsrik forskare.
– I kroppen finns cirka 20 000 proteiner, och en del av dem kan orsaka sjukdom. De befintliga läkemedel som finns i dag och som påverkar proteinnedbrytningen, exempelvis carfilzomib, gör det genom att modifiera enzymaktiviteten i nedbrytningsprocessen. Men bara ungefär 25 procent av alla proteiner är känsliga för denna verkningsmekanism. Det innebär att det finns många sjukdomsalstrande proteiner som vi inte kan nå med dagens läkemedel, säger Craig Crews.
Proteinnedbrytning är en naturlig del i kroppens kvalitetskontroll. I cellen sker hela tiden en kontinuerlig “bortstädning” av gamla och funktionsodugliga proteiner. Detta faktum fick Craig Crews att funder på om man inte kunde dra nytta av de processer som redan pågår.
– Det kroppen gör för att bevara normal homeostas ville vi utnyttja för att bekämpa sjukdom, berättar han.
Helt nytt angreppssätt
Idén var att försöka ”kapa” den naturliga proteinnedbrytningsprocessen och utnyttja den för att bryta ned specifika, skadliga proteiner. Med denna föresats utvecklade Craig Crews tillsammans med forskarkollegan Ray Deshaies en ”tvåhövdad” molekyl där ena änden engagerar cellens proteinnedbrytande maskineri och den andra skräddarsys för att binda till önskat målprotein.
Tekniken har fått namnet Protac, vilket är en förkortning för “proteolysis targeting chimeras”, och innebär ett helt nytt sätt att angripa proteinorsakade sjukdomar.
– Det är en så kallad ”new modality” för proteinnedbrytning och ur läkemedelssynpunkt är det en småmolekyl, men en stor småmolekyl, säger Craig Crews.
Med det nya angreppssättet krävs alltså inte att proteinerna är beroende av enzymatisk aktivitet för att kunna påverkas farmakologiskt. I stället öppnar det dörren för nya typer av läkemedel som kan verka på de sjukdomsframkallande proteiner som dagens läkemedel inte rår på. Likaså kan tekniken ge möjlighet att behandla patienter som slutat svara på befintliga läkemedel.
Grundade företag
År 2013 grundade Craig Crews bioteknikföretaget Arvinas där han fortsatt att utveckla Protac-tekniken. I dag är Craig Crews vetenskaplig rådgivare åt företaget, som har flera läkemedelskandidater i pipeline. Där man kommit längst är med substanser mot bröst- respektive prostatacancer.
I båda fallen har man inlett kliniska fas I/II-prövningar och av interimsresultat som publicerades i mitten av december förra året att döma tycks båda läkemedelskandidaterna säkra och uppvisa god effekt.
Personerna som ingår i de båda studierna är samtliga tungt behandlade cancerpatienter (bröst- eller prostatacancer) där tillgänglig behandling inte längre hjälper. Resultaten från Arvinas fas I/II-prövningar visar dock lovande resultat vad gäller tumörminskning och minskad tumöraktivitet.
Det är förstås tidiga studier vars resultat ska tolkas med försiktighet. Men om resultaten kan bekräftas i större studier kan denna teknik för riktad proteinnedbrytning öppna dörren för helt nya behandlingsmöjligheter.
Möjligt angreppssätt för Alzheimer
Ett sådant område är för Alzheimers sjukdom där de senaste årens läkemedelsutveckling har kantats av besvikelser. Gång på gång har läkemedelskandidater med lovande resultat i tidiga studier visat sig verkningslösa när de testats i större skala. Många av kandidaterna har utgjorts av antikroppar riktade mot beta amyloid, ett protein som finns även i friska hjärnor men som vid alzheimers klumpar ihop sig och bildar så kallade plack.
Ett annat protein som är inblandat i Alzheimers sjukdom är tau. Om beta amyloid bildar de plack som är karaktäristiskt för hjärnor med Alzheimer tycks tau spridas senare i sjukdomsförloppet och då koncentreras i hjärnan där de bildar nystan (fibriller). Dessa fibriller verkar påverka nervcellernas funktioner i hjärnan så att minnet försämras.
I dagsläget finns inget läkemedel som påverkar själva sjukdomsförloppet vid Alzheimers sjukdom och många av de försök som gjorts att ta fram sådana har som sagt misslyckats.
I Arvinas pipeline finns förutom substanser mot cancer också läkemedelskandidater för neurodegenerativa sjukdomar – bland annat mot Alzheimer i form av en ”tau-nedbrytare”.
– Med hjälp av Protac-tekniken har man skapat en molekyl som kan gå igenom blod-hjärn-barriären och bryta ned tau. I musmodell har man visat att 95 procent av befintligt tau kan brytas ned, säger Craig Crews.
Även här är forskningen i ett tidigt stadium och än så länge på preklinisk nivå. Men kanske kan principen om riktad proteinnedbrytning innebära nya möjligheter att på sikt utveckla ett läkemedel mot Alzheimers sjukdom.
Leder eget laboratorium
Craig Crews är som sagt inte själv inblandad i det dagliga arbetet på Arvinas utan leder ett eget laboratorium, Crews Laboratory på Yale. Där har han ett team på cirka 25 kemister och biologer som tillsammans med honom försöker förstå alla aspekter av riktad proteinnedbrytning.
– Bland annat studerar vi hur de två proteinerna i den tvåhövdade Protac-molekylen kommer samman och vilka interaktioner som sker däremellan. Det handlar mycket om teknikförfining. Vi tittar också på själva biologin, det vill säga var vi bäst kan använda tekniken. Om ett sjukdomsalstrande målprotein redan kan brytas ned med befintliga läkemedel behöver inte vi utveckla en läkemedelskandidat mot just det utan kan koncentrera oss på andra proteiner, säger Craig Crews.
Nu är Craig Crews, hans forskargrupp och det av honom grundade företaget Arvinas inte de enda som sysslar med riktad proteinnedbrytning. I dag har de flesta stora läkemedelsbolag forskningsprogram och läkemedelskandidater baserade på tekniken i pipeline. Men som upphovsman till Protac ligger förstås Craig Crews och det av honom startade Arvinas långt fram.
– Än så länge är Arvinas de enda med substanser i klinisk fas, men flera andra bolag har annonserat att de startar kliniska prövningar under 2021.
Stor ökning att vänta
Att det skulle vara en hård kapplöpning om att komma först med produkter på marknaden håller dock Craig Crews inte med om.
– Nej, jag tycker att det är roligt ju fler som lyckas. Med tekniken finns potential att bota och behandla fler sjukdomar än i dag och även ge alternativ till patienter där befintlig behandling slutat att fungera. Jag tror att vi kommer att få se en explosionsartad ökning av läkemedelskandidater baserade på riktad proteinnedbrytning de kommande åren, säger Craig Crews.
Scheelesymposiet äger rum den 11 november i Stockholm. Om det på grund av coronarestriktioner inte går att hålla ett fysiskt möte kommer symposiet att hållas digitalt.
