Genterapi erbjuder enorma möjligheter i ett längre perspektiv. Ärftliga sjukdomar skulle kunna utrotas för alltid, kroniska virusinfektioner skulle kunna botas, immunförsvaret skulle kunna stärkas och människan skulle till och med kunna lägga till helt nya egenskaper i sina celler. Genom att lägga till nya gener eller blockera de som redan finns kan celler dirigeras om till att göra nästan vad som helst. Men metoderna som behövs är fortfarande under utveckling. Det finns ingen genterapi i klinisk praxis, även om flera studier är lovande.
Sirac Dilber är samordnare för genterapiprogrammet på avdelningen för hematologi och institutionen för medicin på Huddinge universitetssjukhus, Karolinska institutet. För den närmaste framtiden ser han tre områden där genterapi kan bli aktuellt: monofaktoriella genetiska sjukdomar, cancer och kardiovaskulära sjukdomar.
Botar det obotliga
De flesta kroppsliga defekter och brister beror på en samverkan mellan en rad gener och miljöfaktorer. Men monofaktoriella genetiska sjukdomar beror på ett fel på en enda gen, och ligger därmed inom räckhåll för vad forskarna kan åtgärda med dagens mycket begränsade kunskaper om gener och genuttryck. De sjukdomar som Sirac Dilber speciellt pekar ut är cystisk fibros, vissa sällsynta immunbristsjukdomar och hemofili.
? Hemofili är en bra modellsjukdom. När det fungerar för den kan det fungera för andra sjukdomar, säger Mark Kay, professor och chef för genterapiprogrammet vid Stanforduniversitetet i USA.
Mark Kay har varit med och utfört en klinisk studie på åtta patienter med hemofili B, som beror på brist på faktor IX. En gen för faktor IX sattes in i virus som injicerades i musklerna. Studien gav hopp för framtiden. Nu jobbar han med en studie där viruset i stället ska injiceras i levern, där förhoppningsvis större mängder faktor IX ska kunna bildas, så att patienterna ska kunna bli helt friska. Men det är inte helt lätt att få pengar till forskning på mindre vanliga sjukdomar.
? Läkemedelsföretag är mindre intresserade av monofaktoriella genetiska sjukdomar, eftersom det är svårt att tjäna pengar på det.
Han tror att behandlingen ska kunna finnas ute i praxis om 5-10 år. I framtiden tror han att allmänläkare mycket väl kommer kunna ge genterapi, och en viktig patientgrupp kan vara spädbarn. Med snabbare och billigare teknik för att läsa av arvsmassan skulle man kunna leta efter genetiska defekter och svagheter hos nyfödda, för att sedan kunna förebygga sjukdom med hjälp av levnadsvanor, genterapi eller vanliga läkemedel.
Mark Kay tror att genterapi säkert kommer vara dyrt i början men bli billigare efter några år, som med varje ny teknik som introduceras. Sirac Dilber är ännu mer optimistisk om kostnaderna:
?Till exempel kostar Gauchers sjukdom flera miljoner kronor om året att behandla med läkemedel, hemofili är också dyrt. Och läkemedlen för med sig många biverkningar. Om det räcker med en behandling för en halv miljon för att bota sjukdomen för livet är det mycket, mycket billigare.
Hopp mot cancer
Genterapiforskningen har ofta riktats mot cancer de senaste fem åren, mycket för att det finns så stora anslag till området. Eftersom metoderna är så oprövade har studierna utförts på patienter i slutstadiet av sin sjukdom, när det inte funnits något annat hopp om bot. Med sådana patienter är det svårt att nå några resultat
? Jag tror att det är på väg att förändras, säger Sirac Dilber.
Det finns två huvudspår i genterapiförsöken mot cancer. Det ena är att föra in nya gener i immunförsvarets celler så att de kan aktiveras tydligare mot cancercellerna. Det andra är att använda vektorer som riktar sig specifikt mot cancerceller, eller innehåller gener som bara aktiveras i cancercellerna. De gener som på så sätt förs in kan antingen direkt döda cancercellerna eller förstärka effekten av traditionell cancerbehandling.
Det finns flera studier som visar uppmuntrande resultat, och för cancertyper där det i dag saknas effektiv behandling kan genterapi vara praxis inom några få år.
? Genterapi kommer användas ensamt eller i kombination med kemoterapi, ibland kanske man även kommer att kombinera med kirurgi, säger Sirac Dilber.
Ersätter by-pass
Ett annat viktigt terapiområde med mycket anslag att söka är kardiovaskulära sjukdomar. Många forskare arbetar med angiogenes, nybildning av blodkärl. Det skulle kunna bota bristande blodtillförsel, ischemi, både i hjärtat och i extremiteterna.
? Troligtvis kommer genterapi ta by-passoperationernas plats, säger Sirac Dilber.
I Finland finns framstående forskningsgrupper som arbetar med angiogenes. Professor Seppo Ylä-Herttuala vid universitetet i Kuopio har lett flera studier. Han ser genterapi som en sorts läkemedelsbehandling. I den typen av behandling som han arbetar med ska kroppen under en begränsad tid själv producera ett läkemedel. Behandlingen är dosberoende och består i en tillfällig infektion med virus som kroppen är van vid och har bra mekanismer för att göra sig
av med. Naturligtvis finns det problem, som att man inte bör ge adenovirus till förkylda patienter eftersom de kan reagera kraftigt om de redan är infekterade av ett liknande virus.
? Det är som med andra läkemedel, man ska inte ge läkemedel som anstränger levern till leversjuka patienter, inte läkemedel som anstränger njurarna till njursjuka, säger Seppo Ylä-Herttuala.
Seppo Ylä-Herttuala har jobbat både med att stimulera tillväxten av blodkärl i benen och, än så länge i djurförsök, i hjärtat. Här kan man gå in i blodkärlen med en speciell kateter som genom att mäta cellernas membranpotential hittar skadad vävnad. På så sätt kan DNA-plasmider med genen för tillväxtfaktorn VGEF injiceras på precis rätt ställe.
Biverkningarna i studierna på människor har varit måttliga, några fall av feber vilket var att vänta när man injicerar virus. Seppo Ylä-Herttuala tror att behandlingen är ungefär fem år från praktisk användning.
Mer experimentella genterapistudier pågår på autoimmuna sjukdomar och infektionssjukdomar, särskilt hiv/aids. De behandlingarna som provas är på ett så tidigt stadium att det är svårt att uttala sig om när, eller om, de kommer att finnas i klinisk praxis.
Faror på vägen
Det finns flera tänkbara hinder för genterapins utveckling. Ett är att genterapi uppenbarligen i vissa fall kan orsaka cancer. Det kan inträffa i de fall genterapin syftar till att inkorporera DNA i kromosomerna, vilket är aktuellt när man ska bota genetiska sjukdomar.
En mycket osannolik risk är att lentivirus som används som vektorer för att föra in gener skulle kunna rekombineras med människans egna gener och börja replikeras.
? Sannolikheten är ungefär noll. Man skulle behöva minst fem rekombinationer för att det skulle hända, säger Sirac Dilber.
Vid olika proteinbristsjukdomar, som hemofili B, kan kroppen uppfatta proteinet som gör patienten frisk som ett främmande ämne. Risken blir olika stor beroende på om man har en mild eller allvarlig variant av sjukdomen. Vid mildare varianter producerar patienten redan små mängder av proteinet, så immunförsvaret är vant.
Vid viss genterapi används vektorerna på stamceller som sedan sätts tillbaks i kroppen. Men om vektorer används direkt in vivo finns en risk för att könscellerna kan påverkas, och därmed skulle förändringarna kunna gå i arv. Alla genterapiforskare verkar vara överens om att man har alldeles för lite kunskaper om vad som skulle kunna ske med ett barn i så fall, så det får inte hända. Vid ett av Mark Kays försök upptäcktes låga koncentrationer av vektorn i försökspersonernas sädesvätska, så det går inte att helt bortse från risken.
Full fart framåt
Även om genterapin de senaste åren drabbats av blandade framgångar och motgångar är stämningen god bland forskarna. Mark Kay tonar ner problemen med cancerfallet som uppstått i en fransk studie. Det är inte ovanligt med allvarliga biverkningar vid studier på dödliga sjukdomar.
? Om det handlade om något lågmolekylärt läkemedel skulle det inte vara en förstasidesnyhet. Överlag tror jag att fältet kommer att utveckla sig väl.