Mikrodosering ger snabbt information om nya läkemedel

Test med mycket låga doser av nya läkemedelskandidater, innan de genomgått fullständiga säkerhetsstudier på djur, ger tidigt information om hur de uppför sig i människa. Svenska forskare är pionjärer på att utveckla ?mikrodosering?, en helt ny metod inom läkemedelsutvecklingen.

18 feb 2003, kl 11:18
0

Enligt en av grundbultarna för modern läkemedelsutveckling måste en läkemedelskandidat genomgå omfattande tester i djurmodeller för att utvärdera effekt och säkerhet innan den för första gången provas på människa. Detta tillvägagångssätt har helt nyligen ställts på ända tack vare lanseringen av en ny testmetod som döpts till mikrodosering.
Genom att tidigt ge ytterligt låga doser av ett kandidatläkemedel till försökspersoner blir risken för biverkningar i praktiken noll. Därmed slipper man de stora och kostnadskrävande säkerhetstesterna på djur som annars hade varit nödvändiga om dosen varit högre. De små mängderna ? i storleksordningen nano- och mikrogram ? innebär också att den farmakologiska effekten helt uteblir, men i stället kan testet ge information om andra viktiga egenskaper hos läkemedlet.
?Vi kan på ett tidigare skede få en uppskattning om hur substansen tas upp, distribueras och försvinner ur människokroppen. Vitsen är att vi använder människa som ?specie? för kandidatselektion. Därmed får vi ett bättre beslutsunderlag för vilka substanser som ska gå vidare till kliniska studier på människa. I sin tur kan det innebära att fler kandidatläkemedel överlever i de fullskaliga

patientstudierna, säger Anders Grahnén, forskningschef för Quintiles skandinaviska dotterbolag och adjungerad professor i klinisk läkemedelsutveckling vid Uppsala universitet.

Visar upptag i målorgan

Tillsammans med forskare vid PET-centrum på Akademiska sjukhuset i Uppsala har Quintiles utvecklat ett koncept för mikrodosering med PET-kamera. Principen är att läkemedlet märks in med en radioaktiv kolisotop och i mycket liten mängd sprutas in i en försöksperson. Genom att följa hur isotopen sönderfaller kan man se vart läkemedlet tar vägen i kroppen, till exempel om det tas upp i tänkta målorgan som cancertumörer eller hjärnan.
Olika in vitro- och in vivo-system som förutsäger hur läkemedelskandidater uppför sig i människa har blivit mer och mer centrala i den tidiga framtagningsprocessen av nya läkemedel. Men även om sådana testsystem utvecklas och förfinas alltmer är det enligt Anders Granhén och andra förespråkare för mikrodosering alltså bäst att också utvärdera kandidaterna på människa.
?Nyligen undersökte vi på uppdrag av ett läkemedelsföretag tre nya substanser för verkan i centrala nervsystemet. Med ledning från biologiska tester hade bolaget rangordnat substanserna efter hur mycket man ?trodde? på dem. Men då vi genomfört en mikrodoseringsstudie visade det sig att den substans som bolaget hoppades mest på knappt alls fördelades till hjärnan, medan den de trodde minst på togs upp bäst, berättar Anders Grahnén entusiastiskt.
Enligt honom kan det i vissa fall till och med bli möjligt att med ledning av resultat från en mikrodoseringsstudie helt sortera bort de substanser som inte alls visar sig ha de egenskaper man önskar.
?Förutom att spara tid och pengar behöver då färre försöksdjur sätta livet till, säger Anders Grahnén.
Han tar upp ett fall med ett läkemedelsbolag som trots upprepade studier med olika doser av ett nytt antipsykotiskt läkemedel inte sett någon effekt alls. När man till slut undersökte substansen med PET-kamera visade det sig att den inte alls togs upp i hjärnan, vilket förklarade problemen man hade haft i patientstudierna.
?Detta var visserligen innan vi använde PET för mikrodosering, men om bolaget hade undersökt läkemedlets distribution på ett tidigt stadium i en mikrodoseringsstudie skulle man nog definitivt valt att gå vidare med en annan substans, säger Anders Grahnén.
Att studera upptag till målorgan är inte det enda som det nya testkonceptet kan användas till. Som exempel berättar Anders Grahnén om ett företag som sett att en läkemedelskandidat gav skador på binjurarna i försöksdjur.
?Nu undrade bolaget om dessa skador kunde tänkas uppstå även i människa. I en mikrodoseringsstudie visade vi att substansen koncentrerades till binjurarna också hos försökspersoner. Därmed drogs slutsatsen att kandidaten inte var värd att studera vidare, säger han.

Högre doser testas på apa

En nackdel med mikrodoseringsstudier är att de inte nödvändigtvis ger en sann bild av hur ett läkemedel uppför sig i kroppen om det ges i en terapeutisk (högre) dos. Anledningen är att kroppens system som styr över ett läkemedels farmakokinetiska egenskaper oftast är icke linjära, vilket i sin tur kan påverka hur distributionen ser ut i olika doser.
?Men i vårt koncept ingår även att man gör en studie med terapeutiska doser på en primat. Då kan man uttala sig om fördelningsmönstret i den låga dosen på människa är det samma som i den höga dosen. Enligt våra undersökningar stämmer dessa överens för de flesta substanser, säger Anders Grahnén.
Grundtanken bakom mikrodosering har funnits länge. Att principen först nu kunnat gå från idé till praktisk tillämpning är tack vare nya analys- och syntestekniker. I Uppsala har professor Bengt Långström och hans kollegors arbete vid PET-centrum varit en nödvändig förutsättning för att metoden ska kunna användas brett. Under de senaste åren har de utvecklat kemiska syntesmetoder som gör det möjligt att märka in merparten av alla upptänkliga läkemedelsmolekyler med en radioaktiv atom av kol-11.
?I början av 80-talet räknade jag på att vi skulle kunna märka in 15?20 procent av substanserna som finns i FASS. I slutet av 80-talet var siffran uppe i 60?70 procent. Jag har inte räknat på var vi ligger i dag, men vi kan nu märka ännu fler molekylpositioner och sannolikt på enklare vis. Så när det gäller ?små? molekyler ligger vi långt framme, men mer komplicerat blir det med stora makromolekyler som proteinläkemedel, säger Bengt Långström.
PET är inte den enda analysmetod som i dag används för mikrodoseringsstudier. Sedan ett par år erbjuder det brittiska bolaget CBAMS kommersiella analyser med accelererad masspektroskopi, AMS. Det är en ny teknik som är upp till hundratusen gånger mer känslig än konventionell masspektroskopi.
Skillnaden mellan PET och AMS är att den förra tekniken främst ger en bild av distributionen i kroppen medan den senare används för att följa halter i blodet över längre tidsperioder och kan därigenom ge fingervisning om läkemedlets farmakokinetiska egenskaper. AMS kan också komma att användas för att samtidigt analysera kinetiken för flera olika läkemedel, så kallad ?casette dosing?.
?PET och AMS är snarare kompletterande tekniker än konkurrerande, säger Bengt Långström.

Riktlinjer klara från EMEA

Kravet att först säkerhetstesta nya läkemedel på djur innan de för första gången provas på människa finns kvar även om det bara rör sig om extremt låga doser. Dessa skyddar till exempel inte från eventuella mutagena egenskaper som den nya substansen kan ha. Därför måste även kandidatläkemedel som mikrodoseras först genomgå ett begränsat antal säkerhetstester på djur.
Läkemedelsverket i Uppsala har varit ?rapportör? i arbetet med att ta fram de första EU-riktlinjerna för sådana säkerhetsstudier inför mikrodosering som fastslogs i januari av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA.
?Eftersom doserna är väldigt låga är det rimligt att inte kräva lika omfattande djurstudier som när terapeutiska doser ska ges. Vi tar hänsyn till vilken typ av substans det är och vad man vet om den farmakologiska och kemiska gruppen sedan tidigare. Enligt de nya riktlinjerna är gentoxicitetstestning och toxicitetsstudier på ett djurslag ett baskrav, säger Lena Björk, enhetschef vid Läkemedelsverket.
Mikrodoseringstekniken ligger ännu i sin linda och hur stor betydelse den kommer att få för läkemedelsutvecklingen återstår att se. Jan Lundberg som är global chef för ?drug discovery? inom Astrazeneca-koncernen är avvaktande inför metoden.
? Om det är möjligt brukar någon av de första studierna på människa som vi göra med nya substanser inkludera en PET-komponent för att undersöka distributionen i kroppen. Men vi är öppna för nya tekniker, och just mikrodosering med PET verkar kunna passa speciellt bra för CNS-läkemedel. Fast med de resurser som står till förfogande för oss som stort läkemedelsbolag kan det vara viktigare att lägga krutet på att så fort som möjligt studera funktionella effekter i högre doser på människa, säger Jan Lundberg.