?COX-2-hämmare andrahandsval vid långvarig smärta?

De nya så kallade COX-2-selektiva smärtläkemedlen har ingen bättre smärtlindrande effekt, men en något bättre biverkningsprofil. Därför menar Lars Klareskog, professor i reumatologi, att de endast bör användas som andrahandsmedel vid långvarig smärta.? De patienter som bör komma ifråga är de som utvecklar mag-biverkningar under behandling med de vanliga NSAID-preparaten samt de som har en tidigare historia av mag-biverkningar vid behandling med dessa preparat, säger han.

5 Jul 2002, kl 06:03
0

Inom kort kommer två nya läkemedel mot smärta, med samma verkningsmekanism, att godkännas i Sverige. Det handlar om Searles celecoxib (Celebrex) och MSD:s rofecoxib (Vioxx) som båda är s k selektiva COX-2-hämmare.
Celecoxib har varit godkänd i USA sedan årsskiftet och rofecoxib sedan slutet av maj i år och konkurrensen mellan de båda företagen är stenhård.
Trots att båda preparaten har samma verkningsmekanism kommer de att godkännas på olika indikationer. Rofecoxib har i Storbritannien godkänts på indikationen symtomlindring vid osteoartrit och kommer också att få samma indikation i Sverige, medan Searle, förutom osteoartrit, även ansöker om indikationen reumatoid artrit för celecoxib. De olika indikationerna är dock mest en fråga om taktik från företagens sida.
MSD säger sig nämligen ha valt att ansöka om den mildare indikationen för att komma fram till ett godkännande snabbare i Storbritannien, enligt nyhetsbrevet Scrip.
Och vem som är först på marknaden kan ha en stor betydelse. I USA, där celecoxib var ensam på täppan i fem månader, lyckades produkten snabbt skaffa sig en position som det mest använda receptbelagda läkemedlet mot reumatoid artrit i USA med 7,4 miljoner utskrivna recept under första halvåret, enligt Searle själva.


Blockerar inflammationen selektivt
De båda preparaten tillhör den vanliga gruppen smärtläkemedel NSAID, icke steroida antiinflammatoriska läkemedel, som även innehåller smärtläkemedel som acetylsalicylsyra, ibuprofen, diklofenak och naproxen. Men där de tidigare godkända preparaten oselektivt blockerar båda isoformerna av cyklooxygenas, COX-1 och COX-2, blockerar dessa två nya preparat med tämligen hög selektivitet endast den ena isoformen ? COX-2.
Den rådande COX-teorin säger att både COX-1 och COX-2 är involverade i omvandlingen av arakidonsyra till olika prostaglandiner. Skillnaderna är att COX-1 förekommer i konstanta mängder i de flesta vävnader, bl a blodplättar, kärlväggarna, magen och njurarna, och är viktig för njurfunktionen, skydd av magslemhinnan och blodflödet. COX-2 däremot förekommer endast i mycket låga koncentrationer i kroppen ? förutom i vissa speciella organ (se ruta sid 18). Istället stimuleras produktionen av COX-2 av olika inflammatoriska mediatorer som interleukin-1 och TNF-alfa t ex. Resultatet blir en kraftig uppreglering av isoenzymet och en dramatisk höjning av koncentrationen prostaglandin vid inflammationsstället.
Grundtanken bakom att utveckla de selektiva COX-2-hämmarna är alltså att så effektivt och selektivt som möjligt blockera COX-2 utan att påverka COX-1 för att på så vis få en maximal antiinflammatorisk effekt och samtidigt få färre biverkningar jämfört med traditionella NSAID:s.


Samma smärtlindring
Publicerade kliniska studier av de båda preparaten är det fortfarande förvånansvärt ont om. Det finns några som gäller rofecoxib och akut värk, men i övrigt är det tunt. Av konkurrensskäl håller företagen på studierna fram till godkännande för att inte avslöja för mycket för konkurrenterna. Därför baseras mycket av den kliniska kunskapen idag fortfarande på uppgifter ifrån presentationer och sammanfattningar redovisade på olika vetenskapliga kongresser.
Den smärtlindrande effekten för de båda preparaten innebär inte någon fördel jämfört med de gamla NSAID-preparaten.
Celecoxib 50 mg x 2, 100 mg x 2, 200 mg x 2 och 400 mg x 2 har jämförts med naproxen 500 mg x 2, ibuprofen 800 mg x 3, och långsamt frisättande diklofenak 75 mg x 2 vid behandling av reumatoid artrit och osteoartrit. Den lägsta dosen celecoxib, 50 mg x 2, visade en suboptimal effekt medan den högsta dosen 400 mg x 2 inte visade någon bättre effekt än den lägre dosen 200 mg x 2. I doserna 100 mg och 200 mg två gånger dagligen var den smärtlindrande effekten likvärdig med de traditionella NSAID-behandlingarna.
Rofecoxib, 12,5 mg och 25 mg per dag, har jämförts med diklofenak 50 mg x 3 och ibuprofen 800 mg x 3 vid osteoartrit i knä och höft och befunnits ha en likvärdig smärtlindrande effekt. I en studie av akut tandsmärta befanns en enkeldos av 50 mg rofecoxib ha en likvärdig effekt som ibuprofen 400 mg, men rofecoxib hade en signifikant längre duration.


Färre magbiverkningar
När det gäller biverkningar säger ju teorin att COX-2-hämmarna ska ha en väsentligt lägre frekvens magbiverkningar och det kan bekräftas i en hel del studier, men inte i alla.
Vid studier som endoskopiskt kontrollerar förekomsten av små magsår, 3 mm, kan båda preparaten visa dramatiska siffror över 12 och 24 veckor där COX-2-hämmarna visar frekvenser likvärdiga med placebo, 4?8 procent, medan naproxen och ibuprofen uppvisar frekvenser av småsår på mellan 26 och 46 procent.
Tittar man på de mer relevanta måttet kliniskt manifesterat blödande magsår blir skillnaderna inte lika stora. Av 5 435 patienter som behandlats med antingen rofecoxib 12,5?50 mg (3 357 st) eller ibuprofen 800 m x 3, diklofenak 50 mg x 3 eller nabumeton 1 500 mg (totalt 1 564 st) drabbades 55 stycken av blödande magsår under de första tolv månaderna. Den kumulativa incidensen att drabbas av blödande magsår var 1,5 procent för rofecoxib jämfört med 2,68 procent för de äldre NSAID:s. Alltså en absolut riskreduktion på cirka en procent.
Liknande uppgifter finns för celecoxib där man sammanställt data från 5 285 patienter som behandlats med celecoxib i doser om 200 mg eller mer per dag, i studier på mellan en och sex månader. Celecoxib är alltså studerat betydligt kortare tid än rofecoxib vilket innebär att färre biverkningar kommer fram. Totalt drabbades två patienter (0,04 procent) av blödande magsår, att jämföra med en frekvens bland patienter behandlade tre till sex månader med äldre NSAID:s på cirka en procent. Även här alltså en absolut riskreduktion på cirka en procent.
Det verkar med andra ord finnas en klar skillnad i antalet patienter som drabbas av blödande magsår, men skillnaden är inte så dramatiskt stor. Enligt en fristående statistisk beräkning på data för rofecoxib skulle man behöva behandla 84 patienter för att undvika en blödning och det tiodubbla för att undvika ett dödsfall orsakat av blödande magsår.
Den första fristående hälsoekonomiska bedömningen av COX-2-hämmarna är utförd i Kanada och där bedömde man inte att preparaten var hälsoekonomiskt motiverade att använda. Men dessa uppgifter gäller med säkerhet endast i Kanada och måste naturligtvis studeras separat i det svenska systemet.


Viktigt tillskott i terapin
Men även om kliniskt manifesta blödande magsår bara drabbar ett par procent av dem som behandlas med traditionella NSAID:s innebär de nya COX-2-hämmarna ändå ett reellt tillskott i terapin, menar professor Lars Klareskog vid reumatologkliniken, Karolinska sjukhuset.
? Ja, de nya preparaten är ett viktigt tillskott, förvisso för en minoritet av patienterna, men det är en rätt stor minoritet, säger han. Det handlar naturligtvis i första hand om de patienter som får så allvarliga mag-biverkningar att de inte kan ta NSAID alls. För dessa patienter erbjuder de nya preparaten ett helt nytt behandlingsalternativ. Men sedan har vi en inte oväsentlig andel av patienterna som får magbiverkningar som vi idag hanterar genom tillägg av misoprostol eller omeprazol. Där kan de nya COX-2-hämmarna bli ett alternativ beroende på vilket prisläge de kommer att få.
Men det är inte främst RA-patienter som kommer att bli den stora patientgruppen för de nya selektiva preparaten menar Lars Klareskog.
? Patienter med osteoartrit är en betydligt större grupp än patienter med reumatoid artrit varför det också finns fler med NSAID-relaterade biverkningar i den gruppen, säger han. Dessutom är både celecoxib och rofecoxib godkända på osteoartrit i USA, och kommer sannolikt att bli det även här, medan rofecoxib ännu inte är godkänd för behandling av reumatoid artrit.


Andrahandsmedel vid långvarig smärta
Det finns en risk att den allmänna bilden av dessa preparat blir ?de nya NSAID:s utan biverkningar? och att de börjar användas brett och efterfrågas av ett stort antal patienter med varierande smärttillstånd. Lars Klareskog menar dock att den riktiga platsen i terapin för dessa produkter är som andrahandspreparat vid långvariga smärttillstånd.
? De patienter som bör komma ifråga för behandling är de som utvecklar mag-biverkningar under behandling med de vanliga NSAID-preparaten samt de som har en tidigare historia av mag-biverkningar vid behandling med dessa preparat, säger han.
Och att magbiverkningarna är färre innebär ju inte att läkemedlen helt saknar biverkningar, en hel del av de traditionella NSAID-biverkningarna finns kvar.
Den NSAID-påverkan på njurarna som man ser hos patienter med redan nedsatt njurfunktion med minskad filtration och ödem som följd är knutet till COX-2 och alltså en biverkan som fortfarande är kvar. Likaså den CNS-effekt som på vissa äldre patienter kan påverka den kognitiva förmågan.
Det finns också andra effekter där COX-2-hämmarna och de äldre NSAID-preparaten skiljer sig åt. T ex ger COX-2-hämmarna inte någon kärlprotektiv effekt såsom acetylsalicylsyra gör eftersom COX-2-hämmarna inte påverkar trombocyternas aggregering.
En ganska ny upptäckt är att NSAID:s positiva effekter på koloncancer är COX-2-medierad varför man tror att dessa preparat kan bli aktuella vid cancerbehandling och Searle har redan lämnat in en ansökan till amerikanska godkännandemyndigheten FDA som har fått prioriterad status för att snabbt nå ett godkännande.
Både MSD och Searle genomför dessutom kliniska studier i fas II på behandlingseffekten vid Alzheimers sjukdom.
Endast framtiden kan utvisa
Rofecoxib och celecoxib är de första selektiva COX-2-hämmarna på marknaden. Men de kommer knappast att bli ensamma på denna marknad, mängder med företag har COX-2-selektiva substanser som är på väg mot godkännande och lansering.
Bakom knuten har dock både MSD (MK-663) och Searle (valdecoxib och parecoxib) andra generationens COX-2-hämmare under utveckling som förutom högre selektivitet för COX-2 också har andra fördelar som exempelvis parecoxib ? Searles vattenlösliga prodrug som alltså även kan ges intravenöst vilket ger ett betydligt snabbare tillslag.
Vad vi har framför oss är alltså en spännande utveckling på läkemedelsområdet som i bästa fall kan leda till en helt ny klass NSAID ? jämförbart med framtagandet av de selektiva beta-blockerarna eller H2-blockerarna ? med en kraftig minskning i antalet magbiverkningar och dödsfall i blödande magsår. I sämsta fall kan det innebära ett massivt marknadspådrag för ett par nya NSAID med något bättre biverkningsprofil jämfört med de äldre preparaten. Endast framtiden kan utvisa vilket det blir, där de efterlängtade kliniska studierna kommer att kunna säga en del, men där den praktiska användningen, patienternas och läkarnas erfarenheter av preparaten, slutligen kommer att fälla avgörandet.