Under lång tid har det dominerande målet inom läkemedelsforskningen kring Alzheimers sjukdom varit att angripa det skadliga proteinet beta-amyloid, vilket bildar de plack i hjärnan som kännetecknar sjukdomen. Den ledande hypotesen kring orsaken bakom Alzheimers sjukdom har varit den så kallade amyloid-hypotesen.
I takt med att fler anti-amyloid-läkemedel har utvecklats och lanserats på marknaden har det dock blivit tydligt att de endast har haft en begränsad effekt på en mindre andel patienter. Det har gjort att forskningen har svängt, något som blivit tydligt i rapporten ” Alzheimer’s disease drug development pipeline” årsmodell 2026, som listar kliniska prövningar inom Alzheimers-området. Där är nu färre än 20 procent av alla studerade substanser inriktade på beta-amyloid.
158 substanser i klinisk prövning
Alzheimers sjukdom verkar istället angripas utifrån insikten att flera samverkande biologiska processer driver sjukdomen – däribland proteiner som tau, kronisk neuroinflammation, immunförsvarets dysfunktion, störd ämnesomsättning samt vaskulära förändringar.
Rapporten redovisar totalt 158 substanser som undersöks i 192 olika kliniska studier, där 35 procent av substanserna är redan befintliga läkemedel som undersöks för nya effekter, så kallad ”repurposing”. Där återfinns till exempel diabetesmediciner som metformin och semaglutid.
Totalt 36 av substanserna är i fas III, 84 subtanser befinner sig i fas II och 45 substanser i fas I. Tre fjärdedelar av substanserna är inriktade på att behandla och påverka själva sjukdomen medan en mindre andel syftar till att lindra och minska symtomen.
Tau-proteinet intar en central plats
Medan amyloida plack kan ansamlas i hjärnan i årtionden innan några symtom märks, är uppkomsten av så kallade tau-nystan (neurofibriller) tätt sammankopplad med att de faktiska symtomen debuterar. Svårighetsgraden och typen av kognitiva besvär korrelerar dessutom starkt med var och hur mycket tau som hunnit sprida sig i hjärnans regioner.
De mest lovande strategierna mot tau kan delas upp i två huvudspår: att stoppa produktionen av proteinet genom genutsläckning (med exempelvis antisense-oligonukleotider eller små interfererande RNA) eller att rensa bort skadligt tau med hjälp av immunterapi (antikroppar och vacciner).
Några intressanta anti-tau-substanser i pipeline som är värda att nämnas är exempelvis diranersen (BIIB080), en antisense-oligonukleotid som tystar det budbärar-RNA (mRNA) som kodar för tau. Tidiga fas 1-studier visar kraftiga sänkningar av tau-biomarkörer samt signaler om en långsammare klinisk försämring. Diranersen är nu i fas II.
Antikroppen etalanetug (E2814), riktar in sig på den specifika region av tau-proteinet som driver spridningen av patologin i hjärnan. Den utvärderas just nu i en spännande kombinationsstudie tillsammans med det svenskutvecklade anti-amyloida läkemedlet lecanemab (Leqembi) i fas III.
Utöver rena antikroppar utvecklas även aktiva vacciner som ska stimulera kroppens eget immunförsvar att städa bort tau-protein innan skadliga nystan hinner bildas. Vaccinet AADvac1 har visat positiva effekter på att bromsa funktionell försämring och minska neurofilament light (en markör för nervskada), medan vaccinet JNJ-64042056 i tidiga studier visat sig säkert kunna framkalla ett starkt och långvarigt immunsvar även om bevisen för klinisk effekt ännu är begränsade.
Neuroinflammation och hjärnans immunförsvar
Länge betraktades inflammation i hjärnan som en sekundär bieffekt av att nervceller dör. Idag vet forskarna att nervinflammationen aktivt driver på sjukdomsförloppet. Att dämpa det skadliga inflammatoriska svaret är därför ett av de snabbast växande områdena i pipelinen av Alzheimer-behandlingar.
Ett hett spår är att aktivera TREM2, en receptor på mikroglia – hjärnans egna immunceller. Substansen VG-3927 är en ny oral tablett som i fas I-studier visat god förmåga att penetrera in i hjärnan och aktivera detta skyddande immunsvar. Ett annat mål är den inflammatoriska signalmolekylen TNF, där kandidaten XPro1595, en selektiv TNF-hämmare som neutraliserar lösligt TNF samtidigt som nödvändig immunsignalering bevaras, har visat tydliga fördelar i en undergrupp av patienter med både konstaterad amyloid-patologi och förhöjda inflammationsmarkörer. Kandidaten har nu tagits in i fas II. Dessutom undersöks foralumab, en nässpray som via regulatoriska T-celler dämpar mikroglias överaktivering i fas II.
Alzheimers som typ 3-diabetes
Att se på Alzheimers sjukdom som en slags ”typ 3-diabetes” kommer ifrån det faktum att nedsatt glukosupptag och insulinresistens i hjärnan visat sig spela en stor roll vid neurodegeneration. Det är också här som intresset för GLP-1-agonisten semaglutid kommer in. Epidemiologiska data på nära 16 000 diabetespatienter har tidigare indikerat hela 53 procents minskad risk för demens hos patienter som behandlades med semaglutid.
Även om nyligen genomförda fas III-studier (EVOKE och EVOKE+) visade en 30-procentig minskning av inflammationsmarkörer sågs tyvärr ingen mätbar kognitiv vinst. Trots det fortsätter forskningen kring de metabola spåren vid Alzheimers sjukdom. Metformin prövas i fas III för att förbättra hjärnans insulinsignalering, och benfotiamin (ett syntetiskt vitamin B1-derivat) utvärderas just nu i en stor fas II-studie för att korrigera cellernas sockeromsättning.
Bevara hjärnans kopplingar
Kognitiv svikt hänger intimt samman med förlusten av fungerande synapser – de kopplingar där nervcellerna kommunicerar med varandra. Forskare försöker nu skydda dessa strukturer mot toxiska proteiner. Läkemedelskandidaten zervimesin är utformat för att tränga bort skadliga amyloida oligomerer från synapserna och är nu i fas II, medan blarcamesin stimulerar så kallade sigma-1-receptorer för att öka cellernas motståndskraft, vilket i en fas IIb/III-studie associerades med en långsammare kognitiv försämring.
Cancervårdens strategier visar vägen
Precis som inom cancervården, där olika typer av cytostatika och målinriktade terapier framgångsrikt kombineras för att slå mot flera sjukdomsmekanismer samtidigt, spår forskare att framtidens Alzheimersbehandling kommer att bestå av skräddarsydda läkemedelscocktails. Genom att analysera patientens unika biomakörer, genetik, familjehistoria och samsjuklighet kommer läkare förhoppningsvis kunna sätta in en individanpassad kombinationsterapi som bromsar sjukdomen från flera håll parallellt.
Källa: Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2026. Alzheimer’s Dement. 2026;12:e70251. https://doi.org/10.1002/trc2.70251
Läs också: Nej till Alzheimerläkemedlet Leqembi – anses inte kostnadseffektivt
