Lokala antibiotika lovande vid irriterad tarm

Irritabel tarm är en av de vanligaste sjukdomarna i västvärlden och man räknar med att var femte svensk har perioder av IBS, irritabel bowel syndrome, som varar i veckor eller månader. Det finns idag inga läkemedel annat än mot enskilda symtom vid sjukdomen och många analytiker har därför hävdat att det är för den här indikationen som nästa storsäljare kan väntas. Men läkemedelsutvecklingen har gått trögt och kantats av flera bakslag.
? Det ser nästan mörkare ut på läkemedelsfronten idag än för ett par år sedan eftersom två lovande läkemedel har dragits från marknaden, säger Magnus Simrén, läkare på medicinkliniken vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg.

Olika måltavlor, som serotonin och stresshormonet kortisol, har föreslagits för läkemedel mot IBS. Idag har inflammatoriska komponenter fått större betydelse och det pågår kliniska studier av läkemedel som riktar sig mot tarmens bakterieflora.
IBS är en medicinskt sett godartad sjukdom men kan vara besvärlig att leva med. Många drar sig för att prata om avföring och gaser och endast en mindre andel, cirka 20 till 30 procent, söker läkare för sina besvär. Symtomen varierar hos olika patienter, men vissa symtom är generella som gaser, upprörd mage, smärta som ofta ökar efter måltid och ändrade avföringsvanor.

Patienterna kan delas in i tre grupper: De som har förstoppning som huvudsymtom, de som har diarré som huvudsymtom och de som växlar mellan förstoppning och diarré.
Tillståndet påverkar i hög grad den drabbades möjligheter att arbeta och leva ett normalt socialt liv. Resor och utflykter måste planeras runt möjligheten att använda toalett. De vanligaste utlösande faktorerna är diet, livsstil och känslomässig stress. Mat som kan störa tarmfunktionen hos känsliga personer är choklad, mjölkprodukter, sötningsmedlet sorbitol, alkohol, fett och vissa grönsaker. En del läkemedel, till exempel opiater, kalciumblockerare och antidepressiva medel, kan också bidra till besvären.

Inget läkemedel har övertygande gett bättre effekt än placebo vid behandling av sjukdomen. Men placeboeffekten har ofta varit betydande. Mellan 30 och 60 procent av patienterna har svarat gynnsamt på placebo.
? Men det är inte unikt för IBS att man får en betydande placeboeffekt i kliniska studier, säger Magnus Simrén.
? Dessutom går symtomen ofta upp och ner och patienterna har perioder med mindre besvär. Det gör det också svårare att genomföra och testa nya läkemedel, påpekar han.

Även om det inte finns något läkemedel som har effekt på alla symtom vid IBS kan enskilda symtom behandlas. Patienter som har problem med förstoppning behandlas vanligen med bulkmedel.
Tricykliska antidepressiva är de mest studerade läkemedlen och en metaanalys har visat att de medför måttlig effekt på smärta vid IBS. Läkemedlen ges vanligtvis i lägre dos än vid behandling av depressioner och effekten är bäst hos personer med övervägande diarré. Antikolinergika har relaxerande effekt på glatt muskulatur och har därför använts då buksmärta är ett dominerande symtom. Det finns dock inget vetenskapligt stöd för att sådana läkemedel har effekt i sammanhanget.

Forskning har nyligen visat att sjukdomen kan orsakas av ökad bakterietillväxt i tarmen. Enligt en studie som förra året publicerades i tidskriften Annals of Internal Medicine kan antibiotikumet rifaximin vara en effektiv långtidsbehandling. I studien var det generellt fler som blev bättre av rifaximin än placebo och läkemedlet gav bäst effekt på patienter där diarré var det dominerade symtomet. Studien tyder också på en kvarstående effekt efter avslutad behandling och stöder tidigare forskning som visat att IBS beror på ökad bakterietillväxt i tunntarmen. I USA är rifaximin godkänt mot turistdiarré.
? Rifaximin kan vara bra för en liten grupp patienter, men än så länge vet vi för lite om effekten. Men generellt anses inflammationsteorin mest lovande idag när det gäller möjligheten att ta fram nya läkemedel, säger Magnus Simrén.

Han berättar också att ett annat läkemedel, lubiproston, som i USA är godkänt för kronisk förstoppning hos vuxna prövas mot IBS.
? I en ny studie på drygt 1 100 patienter, de flesta kvinnor, fördubblade läkemedlet möjligheten till förbättring. Lubiproston verkar genom att selektivt aktivera kloridkanaler som ökar sekretionen i tarmen. Det är bland annat godkänt i Japan där preparatet har haft en viss framgång.
? Ytterligare ett läkemedel som utövar sin effekt lokalt i tarmen är linaclotid som verkar på ett protein som reglerar sekretionen i tarmslemhinnan.
Magnus Simrén påpekar dock att det handlar om lanseringar långt fram i tiden.

En hel del forskning har fokuserat på serotoninets roll i tarmen och resultaten tyder på att det sker en ökad frisättning av serotonin eller en ökad känslighet för serotonin i den angripna tarmen hos patienter med IBS. Några av de 5-HT-receptorer som finns i tarmväggen är involverade i kontrollen av tarmens rörelser och sekretion medan andra har samband med centrala nervsystemet och har betydelse för upplevelse av smärta och påverkar tarmens utspändhet.
Vilken subtyp av de serotonerga receptorerna som har störst betydelse vid IBS är inte klart. Alosetron och tegaserod är läkemedel som påverkar serotoninreceptorer på olika sätt. Alosetron är en 5-HT-3-antagonist och tegaserod är en partiell 5-HT-4-agonist. Det är inte helt klarlagt om läkemedlen utövar sin effekt i tarmen eller i centrala nervsystemet men största effekten anses vara lokal.

Alosetron lanserades i USA år 2000 men drogs tillbaka från marknaden samma år efter rapporter om allvarlig förstoppning. Efter påtryckningar från patientgrupper finns läkemedlet åter på den amerikanska marknaden där det bara får förskrivas under restriktiva former. Alosetron har indikationen diarrédominerad IBS.
Tegaserod är avsedd för patienter med förstoppningsdominerad IBS och finns på flera marknader runt om i världen. Men i EU blev det oenigheter om utformningen av registreringsstudierna och företaget valde att dra tillbaka sin ansökan.
? Sista ordet är inte sagt än, men det verkar kanske otroligt att man kommer att lansera något av dessa läkemedel i Europa, säger Magnus Simrén.