Under 90-talet talades det mycket om kombinatorisk kemi och high throughput screening som metoder för att öka produktiviteten i läkemedelsutveckling. I backspegeln, hur tycker du att de här teknikerna har levt upp till förväntningarna?
– Kombinatorisk kemi ser jag som ett mycket långt experiment som pågått i bortåt 15 år. Under de tidiga åren gick mycket fel. De substanser som då kom fram anser man i dag inte ha särskilt stort värde, bland annat på grund av orenheter och dåliga fysikalkemiska egenskaper. Eftersom utvecklingstiderna är så långa lever vi med dessa misstag än i dag. Men nu är metoderna helt annorlunda med fokus på att ta fram mindre bibliotek av substanser med högre diversitet.
– Beträffande high throughput screening var man sett till biologin rätt ute. Problemet var en svårighet att hitta kemiska substanser som kunde interagera med många av de måltavlor man screenade mot, till exempel fosfataser som är involverade i kaskadreaktioner. Men också här har man dragit lärdom. I dag screenar man mot ?bättre? måltavlor som till exempel olika kinaser, även om det har visat sig svårt att hitta riktigt selektiva kinashämmare.
Vad anser du vara den största utmaningen i den tidiga läkemedelsutvecklingen i dag?
– Det är att förstå vilka nya måltavlor man ska försöka angripa. Denna typ av forskning är mer lämpad för akademiska institutioner snarare än kommersiella företag. Utmaningen är att underlätta att forskningsresultaten förs från biologer i akademin till kemister inom industrin.
I dag satsar industrin mycket på biologiska läkemedel. Vilken betydelse tror du att detta får på utvecklingen av konventionella orala läkemedel?
– Jag tror att det kommer få mycket liten betydelse. Ett nytt oralt läkemedel kostar kanske 1 500 dollar per år, medan ett nytt biologisk läkemedel kan kosta 15 000 dollar om året. Redan i dag klagas det över att folk tvingas betala 1 500 dollar. Så jag tror att det alltid kommer att finnas en marknad för orala läkemedel.
– Etiskt sett vore det inte heller hållbart om industrin bara utvecklade dyra biologiska läkemedel som bara den rika världen har råd med. De biologiska läkemedlen har dock hjälpt oss att validera många måltavlor, som vi kanske kan lära oss att angripa med lågmolekylära föreningar.
FAKTA
Lipinski’s rule of five säger att oralt aktiva läkemedelsmolekyler i allmänhet har lägre molekylmassa än 500 Dalton, har lägre lipofilicitet än logP-värdet 5 samt inte har mer än 5 donatorer eller 10 mottagare av vätebindningar.