Vid klinisk hjärtsvikt svarar kroppen med en ökad frisättning av adrenalin och noradrenalin. Signalsubstanserna stimulerar hjärtats betareceptorer, vilket ökar pulsen och förbättrar hjärtmuskelns sammandragningsförmåga (kontraktilitet).
Blockad av receptorerna borde logiskt sett stoppa denna kompensatoriska mekanism och leda till att hjärtsvikten förvärras. Betablockerande läkemedel har därför traditionellt varit kontraindicerade hos patienter med hjärtsvikt.
Vissa betablockerare har dock i studier på senare år visat sig kunna öka hjärtats kontraktilitet och minska dödligheten i hjärtsvikt.
En hämning av ett system som medierar ökad kontraktilitet resulterar alltså ? paradoxalt nog ? i ökad kontraktilitet. Finn Waagstein, professor vid Sahlgrenska universitetssjukhuset, var den kanske främsta pionjären på området. Flera teorier har lanserats för att förklara fenomenet, men i övergripande termer kan effekten tyckas vara paradoxal.
Andra, snarlika exempel på paradoxal farmakologi finns inom terapiområdena schizofreni, dermatologi, infektion och psykiatri. Professor Richard Bond vid University of Houston, USA, aktualiserade nyligen fenomenet i en artikel i den opinionsbildande farmakologitidskriften Trends in Pharmacological Sciences.
? En möjlig generell hypotes som kan förklara fenomenet är skillnader mellan akuta och kroniska effekter av läkemedel. Det kan vara så att läkemedel som vi traditionellt anser kortsiktigt ökar stressen på ett system faktiskt kan användas för att behandla eller bota sjukdomen ifråga i ett längre perspektiv. Det finns exempel där det bevisligen fungerar, men på de flesta områden har hypotesen aldrig testats. Ett problem är att man inte vågar utvärdera eventuella fördelaktiga långtidseffekter, eftersom det inte går att komma runt den initiala kontraindikationen, säger Richard Bond.
Han utmanar den farmakologiska grundsatsen att i första hand till varje pris inte göra skada.
? När vi tränar, bantar och sparar pengar utsätter vi oss för prövningar i det korta perspektivet för att uppnå vinster på längre sikt. Kanske borde vi undersöka om denna strategi, som fungerar på så många områden i livet, även kan tillämpas inom farmakologin. Det kan mycket väl vara så att farmakologin förbigått en uppsjö av möjligheter.
Betablockad mot astma?
Betablockerare är kontraindicerade vid astma och förvärrar sjukdomen initialt. I den vetenskapliga litteraturen finns åtskilliga fallrapporter om förvärrade attacker, till och med dödsfall, efter att astmatiker tagit betablockerare.
? Vi vet att betareceptorstimulerare är fördelaktiga initialt vid en astmaattack, men ofördelaktiga på lång sikt. Vi vet också att betablockerare är ofördelaktiga i akutskedet. En icke-forskare som presenterades dessa fakta skulle nog undra vad betablockerare kan åstadkomma på lång sikt.
? Men idag är vi inom medicinen för intelligenta för att föreslå betablockad som långtidsbehandling av astma. Vi förutsätter att långtidseffekten är en förlängd korttidseffekt. Och visst finns det uppenbara risker och potentiella svårigheter med betablockerare till astmatiker. En ledtråd från användningen av betablockerare vid hjärtsvikt kan möjligen vara att starta med en mycket låg dos.
Användning av etablerade, patentfria läkemedel på nya, paradoxala sätt må vara intressant ur ett farmakologiskt perspektiv, men är knappast speciellt kommersiellt gångbart (se temaartiklarna i LV 11/01).
Mer företagsekonomiskt intressant vore kanske att redan i pipeline screena nya läkemedelskandidater, inte bara för effekter på det tilltänkta användningsområdet, utan även för till synes paradoxala effekter. Utökade användningsområden för läkemedel ger ju ett stort mervärde eftersom företagen slipper toxicitetsprövningar, utvecklingskostnader med mera.
?Välkommet nytänkande?
Richard Bonds idéer vänder uppochner på etablerade sanningar och är förstås långt ifrån okontroversiella i den farmakologiska världen.
Chris Fowler, professor i farmakologi vid Umeå universitet, tycker ändå att texasprofessorns resonemang är intressanta.
? Jag gillar hans nytänkande och tiden lär utvisa om det ligger något i hans idéer, säger Chris Fowler.