Ända sedan den svenske forskaren Bengt Samuelsson upptäckte leukotrienerna på 1970-talet och sedemera belönades med Nobelpriset, har molekylärbiologer letat efter cellytereceptorerna för dessa kraftfulla inflammatoriska signalsubstanser.
Sent om sider verkar nu gåtan löst ? receptorn för leukotrien B4 upptäcktes 1996 av neurobiologen Christer Owmans forskargrupp i Lund. Bedriften har inte lett till något Nobelpris än så länge; Owman har dock tilldelats Regnellpriset på 150 000 kronor från Svenska Läkaresällskapet.
Inga genvägar kvar
När Christer Owman upptäckte att en tredjedel av genen för receptorn var identisk med generna för de nyligen upptäckta coreceptorerna som hiv använder vid infektion av en värdcell (se Läkemedelsvärlden 2/98), misstänkte han att denna receptor också kunde vara en måltavla för hiv-viruset. Efter att ha genomfört omfattande infektionsförsök i aidsforskaren Robert Gallos laboratorium i Baltimore kunde Owman konstatera att leukotrienreceptorn, som fått namnet CMKRL 1, verkligen var en ny hivreceptor.
? De mest smittsamma virustyperna som isolerats från patienter visade sig behöva receptorn som inkörsport till immunceller, säger Christer Owman.
Den nyupptäckta receptorn är en av många coreceptorer som hiv-viruset använder för att ta sig in i en värdcell. Åtta coreceptorer har identifierats bara under de senaste två åren, och sannolikt finns det fler. Under hivinfektionens olika stadier kan hiv-viruset byta skepnad och använda olika coreceptorer för att infektera värdceller.
Blockerar man en av dessa, exempelvis den numera välkaraktäriserade coreceptorn CCR5, finns risken att viruset istället snabbare hittar andra receptorer. Då måste man i princip blockera alla dessa coreceptorer för att få önskvärd effekt.
Vad som ändå gör CMKLR 1-receptorn och en annan receptor, CXCR4, till intressanta måltavlor för hivläkemedel är att de används av den mest virulenta, ?slutliga? hiv-fenotypen. Viruset har således redan adapterat färdigt och har i princip inte längre några möjligheter att omforma sig och hitta genvägar in i cellen via andra receptorer.
Stora tidsmässiga vinster
Att vi kommer att få se CMKLR 1-blockerare som hivläkemedel snarare än andra ?coreceptorblockerare?, är också mer realistiskt av rent praktiska skäl. Eftersom liganderna, leukotrienerna, varit kända i tjugotalet år har läkemedelsföretagen i jakten på astmaläkemedel redan empiriskt tagit fram leukotrienliknande, receptorblockerande substanser, utan att känna till den exakta receptorstrukturen. Till skillnad från CMKLR 1-receptorn var dock de andra coreceptorerna ointressanta innan man upptäckte att hiv-viruset använde dem vid infektionen av en värdcell.
? Vid framställningen av CMKLR 1-blockerare kan man alltså göra stora tidsmässiga vinster i jämförelse med hivläkemedel riktade mot andra coreceptorer, där läkemedelsutvecklingen följer de vanliga tidsramarna på tiotalet år, säger Christer Owman.