Studie på människor var inte motiverad

Läkemedelsprövningen i Frankrike kritiseras nu av expertgrupp. Doserna var för höga, sett till att nå önskad effekt och den prekliniska utvärderingen av farmakologi brister.
11 mars 2016, klockan 13:13

En expertkommitté har nu, på uppdrag av franska hälsomyndigheter, kommit med en rapport om läkemedelsprövningen i Rennes. Experterna anser bland annat att den prekliniska utvärderingen av farmakologin var dålig samt att man använt maximala doser som var betydligt högre än vad som krävdes för att nå den önskade effekten.

Den smärtstillande läkemedelskandidaten BIA 10-2474, utvecklad av det protugisiska företaget Bial, är en FAAH-hämmare. Den kemiska substansen verkar genom att blockera enzymet fettsyraamidhydrolas. Enzymet bryter ner den substans som kroppen själv tillverkar, som passar på receptorer för cannabinoider. Målet var att utveckla läkemedel som kunde höja nivåerna på den kroppsegna substansen som binder till cannabinoidreceptorerna. Men läkemedelsprövningen fick förödande konsekvenser där en av försökspersonerna avled och fem andra fick vårdas på sjukhus.

Läkemedelskandidaten liknar andra preparat som inte har gått vidare i utveckling på grund av att de inte varit tillräckligt effektiva. Experterna menar dock att det aktuella preparatet är mycket mindre specifikt för FAAH jämfört med sina föregångare samt att det sannolikt binder till andra cerebrala enzymer.

Författarna till rapporten påpekar dessutom att BIA 10-2474, genom att blockera FAAH, ökar nivåerna av den kroppsegna endocannabinoiden anandamid, vilket kan ha skadlig effekt, särskilt på begåvningscentrat.

Personer i en av de 14 grupperna som ingick i studien upplevde allvarliga biverkningar så som störningar i centrala nervsystemet. I den gruppen gavs deltagarna en dos på 50 mg. Försökspersoner som drabbades av de allvarliga biverkningar gavs doser på upp till 40 gånger mer än vad som behövdes för att uppnå full hämning av FAAH, vilket enligt experterna väcker frågor om studiens design.

I rapporten kommer expertgruppen fram till att doseringen ibland var för kraftig samt att man fortsatte dosera patienter trots att av en försökspersonerna som ingick i studien lades in på sjukhus.

Experterna menar att läkemedlet inte i tidigare prekliniska studier visat sig ha en tillräckligt smärtstillande effekt för att motivera en studie på människor samt att informationen som fanns var för grundläggande för att en fortsatt utveckling av läkemedlet skulle kunna motiveras.

En annan sak som expertgruppen såg som särskilt oroväckande var säkerhetsdata från studier där läkemedlets testats på olika djurarter. Flera primater som fått höga doser fick bland annat avlivas under studiens gång. Hos gnagare som fått mer än 100 gånger så höga doser, än vad som var tänkt för människa, noterades hjärnskador och hos hundar hittades förändringar i lungorna. Dock menar expertgruppen att dessa tidigare djurstudier inte bör ha förhindrat att försöken fortsatte på människor.

Forskarna spekulerar i att katastrofen med läkemedelsprövningen kan bero på att det skett en interaktion med andra produkter. Att toxicitet från en metabolit av läkemedlet kan ha spelat en roll med anandamid-relaterade toxiska effekter.

En annan teori som finns är att läkemedlet skulle ha en så kallad off-target-effekt som innebär att andra cerebrala enzymer, än just fettsyraamidhydrolas, träffades. Med tanke på FAAH-inhibitorers slumpmässiga natur som experterna såg i läkemedlet kan det ses som sannolikt.

Författarna bakom rapporten vill nu se nya regler för kliniska prövningar globalt och de vill ha striktare krav på prekliniska farmakologiska studier för att visa att läkemedel har potential. Dessutom vill experterna att frivilliga försökspersoner ska undersökas bättre innan, där en neuropsykologisk bedömning bör ingå. Vidare anser författarna till rapporten att maxdoser bör utvärderas bättre samt att ny praxis som reglerar dosökningen bör ses över.

Andra artiklar inom samma ämne