Från att ha varit litet vid sidan om huvudfåran inom aidsforskningen, har vi nu hamnat mitt i, säger Eva-Maria Fenyö, biträdande professor vid Mikrobiologiskt och tumörbiologiskt centrum (MTC) på Karolinska institutet. Hon beskriver de senaste årens utveckling som en fruktbar fusion mellan den immunologiska forskningen och hivforskningen. Immunologerna har länge studerat kemokiner, substanser som tillkallar immunförsvarets celler till ställen där inflammatoriska processer äger rum. Samtidigt har hivforskarna de senaste åren intresserat sig alltmer för kemokinernas receptorer, som hiv behöver tillsammans med CD4-receptorn för att ta sig över cellmembranet. CCR5 och CXCR4 är exempel på sådana coreceptorer.
Eva-Maria Fenyös forskargrupp har länge sysslat med karakterisering av hiv-virus. Redan 1986 upptäckte forskare i hennes lab två typer av virusisolat med olika egenskaper: snabbreplikerande (rapid/high) hiv och långsamt replikerande (slow/low) hiv. Nyligen har forskargruppen funnit att dessa två typer av virus använder olika kemokinreceptorer när de infekterar celler.
Under 1996 upptäcktes att många personer, tack vare en specifik mutation i genen för CCR5, uttrycker en defekt coreceptor. Defekten såg ut att göra celler motståndskraftiga mot hiv-infektion, vissa lyckligt lottade skulle alltså kunna ha ett medfött skydd mot hiv. Fallrapporter i Lancet och Nature Medicine våren 1997 visade emellertid att personer som var homozygota för CCR5-mutationen ändå blivit hivinfekterade, vilket tydde på att skyddet var ofullständigt. I höstas kunde man trots detta läsa i Svenska Dagbladet att 1,5 procent av svenskarna skulle ha ett komplett genetiskt skydd mot hiv, på grund av dubbel uppsättning muterade CCR5-gener.
? Det var olyckligt, säger Eva-Maria Fenyö. Eftersom olika typer av hiv kan använda olika coreceptorer är det mycket osannolikt att det handlar om ett fullständigt genetiskt skydd.
En långsammare sjukdomsprocess har dock setts hos de hivsmittade som är heterozygota för mutationen i genen för CCR5. Ett partiellt skydd tycks alltså finnas. Mutationen tycks dessutom vara vanligare i norra och östra Europa än på andra håll. Den amerikanske genforskaren Stephen O?Brien förklarar detta med att vår del av världen drabbades av en förödande hivliknande epidemi för cirka 4000 år sedan. De få personer som bar på genskadan överlevde, och förde den vidare till en större andel människor. Många svenska forskare är dock skeptiska till teorin, och tror snarare att det är slumpen som gjort att många nordeuropéer bär på genförändringen.
Intrakiner
Forskningen kring coreceptorerna som hiv använder har gett flera angreppspunkter för nya läkemedel. En av de mer uppfinningsrika strategierna är att ta kemokinerna till hjälp. Forskare vid Wake Forest University i USA har modifierat immunförsvarsceller och fått dem att producera kemokiner som inte kan ta sig ut ur cellen.
Dessa s. k. intrakiner binder sedan till kemokinreceptorerna så fort de bildas inne i cellen. Då hindras receptorerna att transporteras till cellytan, vilket gör att hiv inte kan infektera cellen. Tanken är att immunceller ska kunna tas från infekterade personer, modifieras, och infunderas tillbaka till patienterna.
Mer konventionellt verkande läkemedel med kemokinreceptorer som måltavla är också under utveckling. Glaxo-Wellcome upptäckte nyligen en substans som blockerar två av de viktigaste coreceptorerna. Studier pågår också med monoklonala antikroppar riktade mot coreceptorer. Användbarheten av alla dessa strategier begränsas dock av att man på senare tid upptäckt allt fler coreceptorer som hiv kan använda.
Många tänkbara läkemedel
Mer realistiska nyheter på läkemedelsfronten i ett kortare tidsperspektiv är ytterligare proteashämmare, nukleosidanaloger och NNRTI-preparat. Stora förhoppningar knyts exempelvis till Glaxo-Wellcomes nukleosidanalog 1592, som penetrerar det centrala nervsystemet bra och för närvarande testas på patienter med aidsrelaterad demens. Efter påtryckningar från aidsaktivister har läkemedlet också ställts till förfogande till patienter som misslyckats med tidigare antiviral behandling.
Läkemedel som stimulerar immunförsvaret har länge stått högt upp på hivläkarnas önskelista. Ett problem är dock att sådana medel är allmänt stimulerande, vilket gör att inte bara immunförsvaret stimuleras utan också virusproduktionen. Med låga, fysiologiska koncentrationer av cytokiner försöker man komma runt problemet. Cytokinen Interleukin-2 (IL-2), som länge använts som kemoterapi mot cancer, har studerats länge i detta sammanhang. På provrörsnivå får IL-2 immunförsvarets hjälparceller att öka kraftigt i antal. Hos hivpatienter som fått IL-2 har man också sett en stegring av hjälparcellerna, men effekterna har oftast försvunnit efter några veckors behandling. Under 1996 och 1997 publicerades dock lovande resultat från National Institute of Health i USA, som visade att både subkutan administration och infusion med IL-2 under vissa förutsättningar kan ge långvariga höjningar av hjälparcellsnivåerna. Man kan dock inte med säkerhet säga att detta leder till kliniska förbättringar för patienterna.
Avsiktlig virusstimulering?
Immunstimulering medför alltså att virusproduktionen ökar. Detta skulle paradoxalt nog kunna vara användbart i försöken att utrota viruset totalt.
? Det är tänkbart att man kan aktivera den lilla andel virus som ligger kvar latent i cellernas arvsmassa efter att man behandlat med antivirala medel, säger Jan Albert, docent på Smittskyddsinstitutet. Sedan kan man kanske utrota viruset helt med fortsatt antiviral terapi.
En annan forskningslinje som rönt stort intresse är riktad mot virusets arvsmassa när den införlivats i cellernas DNA. Här består läkemedlen av s. k. antisense-molekyler, korta DNA-fragment som man vill få att interagera med hivs arvsmassa. Här är forskningen fortfarande relativt grundläggande, nya läkemedel av denna typ lär inte vara aktuella på ännu ett tag.
Talidomid tillbaka
Lite i skymundan av framgångarna med trippelterapin, har mycket också hänt vad gäller behandlingen av de opportunistiska komplikationer som utgör aids, slutstadiet på hivinfektionen. Här har två välkända läkemedel fått förnyad aktualitet: Det ökända preparatet talidomid (tidigare Neurosedyn), som visat effekter vid inflammationer i munslemhinnan (se Läkemedelsvärlden 12/97) och cancerläkemedlet paklitaxel (Taxol), som börjat användas mot den för aidspatienter karaktäristiska hudcancerformen Kaposis sarkom. Men den största nyheten på detta område är ändå att allt färre hivinfekterade utvecklar aidssjukdomarna idag i västvärlden.