Som skyddande bubbelplast. Så kan man beskriva de små fettpartiklar som biokemisten Pieter Cullis har ägnat sitt forskarliv åt. Hans arbete har lett till ett banbrytande leveranssystem för läkemedel – avgörande för bland annat det mRNA-baserade covid-19-vaccin som bröt pandemin. Vetenskapsjournalisten Annika Lund fick för Läkemedelsvärldens räkning en pratstund med kanadensaren som får 2025 års Scheelepris.
Små fettbubblor med stor betydelse
Hösten 2020 höll hela världen andan i väntan på ett vaccin mot covid-19. I december kom det efterlängtade godkännandet – som en julklapp till alla som ville ut ur social distansering och få umgås över generationsgränserna. Det var Pfizer/Biontech som hann först och deras produkt har till dags dato varit mest använd.
Under 2021 tillverkades och distribuerades flera miljarder doser av mRNA-vaccin. Två sådana produkter godkändes och i båda fallen användes de fettbubblor som Pieter Cullis och hans kollegor forskat fram. Hundratals miljoner armar injicerades under pandemins tidiga skede. I maj 2023 meddelade WHO att covid-19 inte längre utgjorde ett ”globalt hälsonödläge”.
– Det känns så klart fantastiskt att ha varit en del av det. Det är svårt att greppa hur stort det är, säger Pieter Cullis.
Gillar företagande
Han fick själv sin första dos i Vancouver under våren 2021. När han berättade för sjuksköterskan att han varit med om att ta fram vaccinet visade det sig att även hon hade svårt att greppa detta.
– Hon trodde mig helt enkelt inte. Hon himlade med ögonen innan hon sa ”okej, vilken arm”, berättar Pieter Cullis.
Han återger situationens skruvade komik med glimten i ögat. Och det är omvittnat att toppforskaren är en glad gamäng. På forskargruppens hemsida finns ett bildgalleri, som visar bilder från en lång rad firanden och middagar.
– Jag är akademiker i hjärtat, men företagande är roligare. I ett företag handlar allt om samarbete och man firar tillsammans när något bra händer. Det är svårare inom akademin, där alla har sina egna projekt och samarbeten avslutas om nya anslag inte beviljas, säger Pieter Cullis.
Så började det
Han startade sitt första företag, Lipex biomembranes, i mitten av 1980-talet just för att hålla ihop sin dåvarande forskargrupp vid University of British Columbia i Vancouver. Sedan dess har han varit med och grundat ytterligare ett tiotal bioteknikbolag, som tillsammans sysselsätter omkring 500 personer i hemstaden.
Intresset för cellmembran väcktes redan under det tidiga 1980-talet.
– Vi har i runda slängar 30 biljoner celler i kroppen. Varenda en omges av ett membran som delvis består av fetter, så kallade lipider. Det finns hundratals olika slags lipider i våra cellmembran, men på den tiden visste man relativt lite om vilka de var och vilka funktioner de har. Det väckte min nyfikenhet, säger Pieter Cullis.
Forskarlaget lyckades skapa modeller av cellmembran – förenklade labbversioner där lipiderna från verkliga cellmembran ingår. I dessa modeller, som kan liknas vid små fettbubblor, kunde forskarna studera egenskaperna hos varje enskild lipid. Det gav ny förståelse för hur membran reagerar på till exempel pH-förändringar och skillnader i jonkoncentration. Det öppnade dörren till insikter om hur membranen kan manipuleras och styras.
Började med cancerläkemedel
I mitten av 1980-talet upptäckte forskarna att dessa fettbubblor, vanligen kallade lipidnanopartiklar, LNP, gick att fylla med läkemedel.
– Vår första tanke var att använda dem som transportmedel för cancerläkemedel. De skulle på så sätt skulle kunna nå fram till tumörcellerna med större precision och ge färre biverkningar, berättar Pieter Cullis.
Det blev ett inledande steg mot dagens läkemedelsbärande nanostrukturer. I samarbeten med läkemedelsbolag har hittills fem produkter nått marknaden. Först ut var Abelcet (amfoterici), som bekämpar svåra svampinfektioner. Därefter kom två LNP-paketerade cancerläkemedel: Myocet (doxorubicin), som fortfarande är en livräddande trotjänare inom bröstcancervården, och Marqibo (vincristinsulfat), som numera används mer sparsamt vid akut lymfatisk leukemi.
Behandling mot Skelleftesjukan
Det stora genombrottet kom med läkemedlet Onpattro (patisiran). Det är en behandling mot Skelleftesjukan, en ärftlig och allvarlig sjukdom där proteinet transtyretin klumpar ihop sig. Dessa klumpar kan skada hjärta, nervsystem och andra organ, där smärtor och muskelsvaghet är några av symtomen.
Onpattro består av så kallat interfererande RNA, som fäster vid mRNA från den sjuka genen. Det förhindrar genens produktion av det skadliga proteinet.
Läkemedlet räknas till en ny generation av genetiskt baserade behandlingar, där genetiskt material är själva behandlingen. De här molekylerna är mycket större än äldre läkemedel och de lever farligt i blodbanan – nedbrytande enzymer och immunförsvar är ständiga hot. Lipidnanopartiklar kan liknas vid bubbelplast som bäddar in dessa sköra läkemedel så att de klarar den farliga transporten.
Startade vaccinutveckling
Onpattro godkändes 2018. Men redan när läkemedlet gick in i kliniska prövningar under tidigt 2010-tal började forskarna leta nya utmaningar. De satte sökljuset på ännu större molekyler – mRNA.
– Vi upptäckte att de inkapslingsprocesser vi hade utvecklat för Onpattro var väldigt effektiva även för mRNA. Och när vi placerade mRNA i lipidnanopartiklar som vi sedan injicerade, då kunde vi uttrycka i princip vilket protein som helst i levern, säger Pieter Cullis.
Detta beskrevs i en studie som publicerades 2017. Kort därefter tog immunologen Drew Weissman kontakt. Han ville samarbeta om ett nytt mRNA-vaccin mot zikavirus. Projektet gick så bra att forskarna bestämde sig för att försöka utveckla även ett influensavaccin. Hösten 2019 var arbetet i full gång, lett av Acuitas, ett av företagen Pieter Cullis varit med och grundat, och det tyska läkemedelsföretaget Biontech.
Slumpen styr mycket
Samma höst började en otäck lunginflammation spridas i staden Wuhan i Kina. I mars 2020 deklarerade WHO att det rörde sig om en pandemi. Samarbetet mellan Acuitas och Biontech bytte riktning.
– Vi valde den självklara vägen; skippade influensavaccinet och började jobba mot ett covid-19-vaccin istället. Biontech samarbetade redan med Pfizer, så det slutade med att våra lipidnanopartiklar användes i mRNA-vaccinet. Och utan dem hade det inte fungerat. Det visar hur slumpartat allting är – hade Drew Weissman inte kontaktat oss och velat göra ett zikavaccin hade händelsekedjan sett helt annorlunda ut, berättar Pieter Cullis.
I november 2020 meddelades att en fas III-studie visat att vaccinet gav 95 procents skydd mot covid-19. Godkännandet kom som sagt strax före jul.
Många nya områden lockar
Det firades självfallet av de kanadensiska forskarna som haft som tradition att storslaget hedra sina framgångar. Den ursprungliga forskargruppen från Lipex Biomembranes startade för många år sedan balettsällskapet Royal Lipex Ballet, vars föreställningar enligt uppgift brukar blända publiken.
– Vi framför ett nummer som heter Swine lake. Folk verkar uppskatta det, säger en av medlemmarna i ensemblen.
Inom forskningen lockas gruppen av flera nya områden. Ett av dem är att vidareutveckla dagens terapier med CAR-T-celler, där det nya målet är att tillverka dessa sjukdomsbekämpande celler direkt i kroppen. Om det lyckas ser Pieter Cullis långt fler tillämpningsområden än cancer, som de befintliga CAR-T-behandlingarna är godkända för.
Åldrandet en viktig utmaning
Djupare i spåkulan ser han läkemedel som fungerar förebyggande snarare än botande.
– Förr eller senare måste vi ta itu med själva åldrandet, eftersom 90 procent av alla cancerfall inträffar efter 50 års ålder, hjärtsjukdomarna dyker upp i 60-årsåldern och sedan kommer demens och annat i 80- och 90-årsåldern. Om vi kan angripa själva åldrandet och hålla folk fysiologiskt yngre än 50 år, då är de inte lika mottagliga för dessa åldersrelaterade sjukdomar, säger Pieter Cullis.
Ett möjligt angreppssätt är riktade behandlingar mot kroppens åldrade celler – de som inte längre delar sig men inte heller är döda. Dessa så kallade senescenta celler utsöndrar inflammatoriska ämnen och är generellt skadliga för kroppen.
– En tanke är att göra dem till måltavlor för CAR-T-celler, säger Pieter Cullis.
Ser fram emot Stockholmsresan
Snart reser han till Stockholm för att den 13 november ta emot Scheelepriset som Apotekarsocieteten delar ut i samband med Scheelesymposiet. I år är symposiet en heldag om lipidnanopartiklar. Dagen innan, 12 november, hålls Young Scientist Day, då utvalda yngre forskare får presentera sina forskningsprojekt och mingla med pristagaren.
– Det är en stor ära att få Scheelepriset – och jag ser fram emot att få träffa de juniora forskarna. Jag berättar gärna min historia om hur vi kämpade med våra modeller, utan att förstå att de skulle bli så användbara.