Nyponextrakt, tuggummi och fusioner

Under 1900-talet föddes flera svenska läkemedelsföretag med den gemensamma nämnaren att de skulle komma att ingå i dagens amerikanska Pharmacia Corporation. I dag är vissa av bolagen närmast bortglömda. Andra lever kvar som namnrester på nystartade företag. Men deras historia rymmer flera berättelser om framgångsrik utveckling av läkemedel. Läs några av dem när Läkemedelsvärlden görnedslag i Pharmacias, Ferrosans, Leos och Kabis öden under förra seklet.
23 februari 2002, klockan 15:15

”Nytt preparat botar ledgångsreumatism. Nästan lam kvinna går efter fyra månader”. Så löd rubriken till en artikel i Dagens Nyheter den 25 februari 1941. Bakgrunden var testresultat för ett nytt läkemedel från Pharmacia. Preparatet hette Salazopyrin och hade tillkommit efter en idé av professor Nanna Svartz vid Karolinska institutet.

Pharmacia hade 1911 bildats ur apoteket Älgen i Stockholm. Bolagets stora ekonomiska framgång under de tidiga åren var det energigivande näringsmedlet Phospho-Energon. Inkomsterna från preparatet möjliggjorde fortsatt satsning inom läkemedelsområdet. År 1937 sattes produktion av sulfapreparat igång, något som skulle ge stora intäkter under världskriget. Sulfamedlen skulle bli Pharmacia första moderna preparat ur vilka bolaget första ”flaggskepp” Salazopyrin nu skulle födas.
Nanna Svartz, redan då en celebritet som landets första kvinnliga professor, hade under slutet av 30-talet börjat fundera kring sulfapreparatens verkningsmekanism. Dessa ansågs bland annat ha en förmåga att stimulera det egna immunförsvaret att ”lösa upp” bakterier i inflammatorisk vävnad. Hos reumatiker visste man att sådan inflammatorisk vävnad fanns utbredd i ledkapslarna. Svartz’ tanke var då att man skulle kombinera en sulfasubstans med salicylsyra som visat sig ha viss effekt vid reumatism. Kanske man då skulle få en förbättrad verkan?
De första försöken på patienter föll dock inte ut till belåtenhet. Nanna Svartz hade arbetat åt Pharmacia som rådgivare vid utformningen av informationsmaterial till läkarkåren. Hon frågade nu om bolaget inte kunde åta sig att framställa kombinationsföreningar mellan sulfa och salicylsyra. Redan nästa dag kom svaret att Pharmacia anlitat kemisten Harry Willstaedt att sätta i gång försök. Han valde att kombinera sulfapyridin, aktivt ämne i bolagets preparat Septipulmon, med salicylsyra genom att koppla samman dem med en så kallad azobrygga.
Resultatet blev en ny substans som döptes till sulfasalazin. Föreningen lämnades över till Nanna Svartz som snart prövade det nya medlet på patienter. Resultaten betecknades inledningsvis som sensationella. Indikationen ledgångsreumatism övergavs dock så småningom till förmån för de inflammatoriska tarmsjukdomarna Cronhs sjukdom och ulcerös kolit. Det var sjukdomar som gastroenterologerna tack vare sulfasalazin fick mycket bättre möjlighet att behandla. Senare under 80-talet gjorde sulfasalazin comeback som andrahandsläkemedel mot ledgångsreumatism. Och alltjämt är preparatet Salazopyrin en viktig del i nuvarande Pharmacia Corporations produktsortiment.
Visserligen skulle inte Salazopyrin bli Pharmacias största ekonomiska succé, men dess tillkomst är det första exemplet i Sverige på hur en idé från en kliniskt eller akademiskt verksam forskare framgångsrikt anammas av ett läkemedelsbolag. Konceptet skulle senare visa sig mycket framgångsrik för de svenska läkemedelsföretagen. Inte minst bland de bolag som så småningom skulle gå upp i nuvarande Pharmacia Corporation.
Ett annat exempel från ”gamla” Pharmacia är plasmaersättningsmedlet dextran, vars tillkomst baserades på en idé av Uppsalakemisterna Björn Ingelman och Anders Grönwall. De hade observerat att polysackariden dextran inte gav upphov till immunologiska reaktioner när den injicerades i kaniner. Tanken föddes att använda dextran som ett ersättningsmedel för blodplasma. Pharmacia kontaktades och efter ett långt utvecklingsarbete kunde dextran lanseras 1947 under handelsnamnet Macrodex. Tillsammans med Salazopyrin fick Pharmacia i Macrodex ett medel som gick att exportera med god vinst efter kriget.

Dextran skulle senare leda vidare till fler lyckosamma produkter: först separationsfiltrena Sephadex som lanserades 1959 och sedan en rad olika diagnostiska allergitester under namnet Phadebas Test, där antikroppar bands till Sephadex-partiklar. Kunskaperna om högmolekylära föreningar och immunologi bidrog till att skapa Healon, ett revolutionerande hjälpmedel vid starroperationer som blev ”gamla” Pharmacias största försäljningssuccé någonsin.

I början av mars 1943 inkom ett brev till läkemedelsbolaget AB Ferrosan i Malmö. Avsändaren var professor Jörgen Lehmann, chef för Sahlgrenska sjukhusets centrallaboratorium. Ett stycke i brevet löd: ”Från enzymteoretisk synpunkt kan man förvänta sig, att salicylsyra närstående föreningar skall ha en bakteriostatisk verkan. Mest intressant vore det att studera 4-aminosalicylsyra.”
Det må ha varit knastertorrt forskarspråk, men i två meningar hade Jörgen Lehmann för bolaget beskrivit effekt, verkningsmekanism och struktur för en av de främsta svenska läkemedelsupptäckterna under 1900-talet – detta utan att substansen ens hade syntetiserats eller än mindre testats i bakterieodling! Innan årtiondet var slut skulle 4-aminosalicylsyra, eller para-aminosalicylsyra (PAS) som substansen kom att kallas, ha seglat ut över världen som ett av de två första effektiva medlen mot tuberkulos.

Ferrosan var ett företag som allt sedan grundandet 1919 specialiserat sig på olika järnpreparat. Den främsta produkten var Idozan, ett flytande järnpreparat som fanns i sortimentet från starten ändå tills 1970. Under 30-talet började man också tillverka olika vitaminberedningar. Det var ursprungligen för att utveckla just sådana som Jörgen Lehmann knöts till bolaget. Hans konsultarbete åt företaget skulle emellertid främst leda till att helt andra preparat utvecklades.

Det första viktiga resultatet av samarbetet var det blodproppslösande medlet AP (dikumarol) som lanserades 1942. Apekumarol blev namnet på uppföljningspreparatet där dikumarol formuleras i mikroniserad och hydrofiliserad form.
Det andra viktiga resultatet av samarbetet skulle bli PAS. Lehmann hade funderat kring föreningar av salicylsyra sedan 1940, då ett arbete publicerat i Science hade visat att substansen kunde öka tuberkelbakteriens syreupptagningsförmåga. ”Som en blixt från en klar himmel” hade det då gått upp för honom att man genom att kemiskt modifiera salicylsyran kanske kunde finna en substans – som i stället för att stimulera – blockerade bakteriens ämnesomsättning.

På Ferrosan tände man på idén. Men den kemiska syntesen av de molekyler som Lehmann skissat på skulle visa sig vara svår, något som flera andra utländska tillverkare senare fick erfara. Efter flera månaders arbete lyckades dock bolagets forskningschef ingenjören K G Rosdahl utveckla en fungerande syntesmetod. Den 3 december 1943 överräckte han 13 gram PAS till Lehmann, som omgående satte igång och provade substansen i bakterieodling. Tre månader senare prövades medlet första gången på patienter. Behandlingsresultaten var mycket positiva och efter några år i klinisk prövning kunde PAS lanseras 1949.
Trots viss inledande skepsis bland svenska läkare blev PAS tillsammans med streptomycin det första verksamma medlet mot tuberkulos. När bakterierna snart började uppvisa resistens mot streptomycin visade sig kombinationsbehandling med PAS rädda effekten. Under perioden 1940–76 exporterade Ferrosan 2 000 ton av läkemedlet. De riktiga stora intäkterna uteblev emellertid på grund av att man av flera skäl inte kunde få patent på substansen. Det skapade i och för sig internationell goodwill men lämnade samtidigt marknaden öppen för konkurrens. I Sverige lanserade till exempel Kabi sitt PAS-medel Kabipastin 1959. Genom en annorlunda beredningsform tolererades det bättre och kunde därmed ges i högre doseringar.

Ferrosans PAS framstår som en mycket viktig svensk läkemedelsupptäckt. Selman Vaksman som upptäckte streptomycin belönades med Nobelpriset 1952. Det har sagts att han borde ha delat priset med Jörgen Lehmann.

En sommardag 1940 fick en ung röksugen kemiingenjör vid namn Ove Fernö slut på cigaretter. Under beredskapsåren rådde det ransonering av tobak, så Fernö fick hålla till godo med ett amerikanskt tobakssubstitut som dess värre helt saknade nikotin. Snart gjorde avsaknaden av alkaloiden i kroppen sig gällande, och Fernö slängde missnöjt bort paketet. Händelsen kanske ter sig trivial. Men det ofrivilliga nikotinstoppet för den nyligen examinerade ingenjören kom emellertid att medverka i tillkomsten av en viktig svensk uppfinning på läkemedelsområdet: nikotintuggummit.

Ett kvartssekel senare, i december 1967, fick nämligen forskningschefen vid läkemedelsföretaget Leo i Helsingborg ett brev från två marinläkare som föreslog att bolaget skulle utveckla ett nikotinpreparat som hjälpmedel vid rökavvänjning. De hade observerat att rökande besättningsmän på u-båtar blev rastlösa – de drabbades helt enkelt av nikotinabstinens – när de vistades ombord där rökförbud rådde. De hade också sett att besvären lättade om besättningsmännen fick i sig nikotin genom att tugga tuggtobak.

Forskningschefen på Leo var mycket riktigt nämnda Ove Fernö. Som rökare hade han ju egen erfarenhet av vilka fysiologiska efterverkningar som avsaknad av nikotin i blodet kan medföra. Att under avvänjningstiden dämpa röksuget genom att tillföra kroppen små mängder nikotin föreföll därför som en smart idé. Fernö och några medarbetare på Leos forskningsenhet satte omgående i gång att arbeta med projektet. Efter att inledningsvis ha experimenterat med en aerosol fastnade man snart för det då helt unika greppet att använda ett tuggummi som beredningsform.

Leo var ett företag som grundats i Helsingborg av 1914 av två danska apotekare. En tidig produkt var acetylsalicylsyrapreparatet Albyl som lanserades redan 1924. Senare kom man bland annat att specialisera sig inom hormonområdet, vilket ledde till de bägge prostatacancermedlen Estradurin 1957 och Estracyt 1972. Det Leo-preparat som ur ett internationellt perspektiv torde ha satt djupast spår är emellertid Nicorette, vilket skulle bli namnet på det tuggummi som började utvecklas 1967.

Men det var inte helt självklart att Nicorette verkligen skulle bli ett läkemedel, åtminstone inte för svenskt bekommande. I Sverige var nämligen myndigheterna skeptiska till att tuggummit kunde anses vara just ett läkemedel utan menade att det skulle räknas som ett livsmedel. Även inom företaget mötte projektet inledningsvis viss skepsis från rådgivande professorer. Efter att den kände nikotinforskaren Michael Russel engagerat sig i projektet mot slutet av 70-talet försvann dock både interna och externa tvivel. En annan person som spelade en avgörande roll för Nicorettes tillblivelse är sedermera rektorn vid Lunds universitet Håkan Westling, som redan i början av projektet intresserade sig för att kliniskt pröva det nya läkemedlet.
Nicorette registrerades i Schweiz som första land 1978 och blev Leos största produkt under det följande årtiondet. I dag har det en viktig plats bland nuvarande Pharmacia Corporations produkter. I en informationsbroschyr menar bolaget till exempel att Nicorette är det ”enda verkligt globala receptfria läkemedlet”. Enligt bolagets siffror har 60 miljoner runt om i världen fått hjälp att bli kvitt tobaken med rökavvänjningsmedlet.
En av de absolut första var Ove Fernö själv. Han fimpade för gott 1969.

”Första DNA-fabriken tas i drift”, löd rubriken på förstasidan i Ny teknik den 1 juli 1982. Ett helt uppslag inne i tidningen berättade om nyheten att världens första fabrik där den då mycket omdebatterade gentekniken skulle användas för kommersiell produktion. Fabriken fanns i Strängnäs och ägdes av det svenska läkemedelsföretaget Kabi Vitrum. Bolaget skulle nu sätta igång tillverkning av tillväxthormonpreparatet Somatonorm, föregångaren till Genotropin som senare skulle bli Pharmacia-företagens största försäljningsframgång någonsin
Som för många utvecklingsprocesser av lyckosamma läkemedel var vägen fram till ett rekombinant tillväxthormon på intet sätt spikrak. Tillkomsten kan härledas ända tillbaks till början av 30-talet. Kärnbolaget Aktiebolag Biokemisk Industri, senare förenklat till Kabi, hade startat 1931 och var unikt bland de svenska läkemedelsbolagen genom att det hade ursprung i bryggerinäringen. Några av de tidiga produkterna var olika C-vitaminpreparat som framställdes ur nyponextrakt. Kunskaper om torkning av nyponextrakten gjorde det möjligt för Kabi att under andra världskriget starta tillverkning av torkad blodplasma åt försvaret. Efter kriget kunde bolaget sedan satsa på fraktionering av andra blodproteiner vilket bland annat resulterade i flera preparat mot koagulationssjukdomar.
I slutet av 60-talet kontaktade Rolf Luft, den berömde professorn i endokrinologi vid Karolinska institutet, Kabi med en förfrågan om bolaget ville starta tillverkning av tillväxthormonpreparat. Kontakten skulle sannolikt ej ha tagits om bolaget inte haft kunskaperna om fraktionering av plasmaproteiner. På Kabi var man emellertid till en början skeptiska. Marknaden ansågs alldeles för liten och det spåddes problem med att samla in hypofyser.

Forskaren Per Frankelius har i en doktorsavhandling beskrivit utvecklingen av Kabis tillväxthormonspreparat. Han framhåller bland annat den något ironiska omständigheten att det var förstatligandet av Kabi 1969 som ”räddade” tillväxthormonsprojektet. Industriministern Krister Wickman rekryterade sin vän Bertil Åberg till posten som forskningschef. Åberg trodde på projektet och fick stöd av industriministern. Ett av skälen till att projektet räddades var att Åberg och Wickman lade en ren humanistisk aspekt i att hjälpa kortvuxna till ett bättre liv.

Snart visade sig också att tillväxthormon hade bättre försäljningspotential än vad man tidigare anat. Men det fanns som befarat svårigheter att skaffa fram tillräckligt med hypofyser för att klara produktionen. På snåriga vägar föddes idén att försöka använda den nya DNA-tekniken för storskalig produktion. Kontakter togs med det amerikanska bioteknikföretaget Genentech, med vilket Kabi i september 1978 skrev Kabi världens första industrikontrakt inom genteknikområdet. Redan ett år senare hade Genentech tagit fram en bakterie som kunde producera mänskligt tillväxthormon. Forskarna på Kabi hade å sin sida utvecklat odlingsmetoderna bakterierna. Genom att låta bakterien göra jobbet undvek man att framställa hormonet från hypofyser.

Lanseringen av Somatonorm blev på ett sätt vältajmad. Ett institutionstillverkat tillväxthormon från USA visade sig våren 1985 ha givit upphov till smitta av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom. Trots att risken med det egna hypofysextraherade preparatet Crescormon ansågs minimal stoppade Kabi försäljningen av denna sin mest lönsamma produkt. Men i rockärmen fanns det rekombinanta preparatet Somatonorm som kunde lanserades året därpå. Ett år senare nådde den förbättrade varianten Genotropin marknaden.

Försäljningsframgången var dock inte given på förhand. Det fanns konkurrerande produkter från Eli Lilly och Novo Nordisk. Genom en ”svensk” marknadsstrategi där man bland annat tog fasta på att utveckla patientvänliga metoder för användningen av läkemedlet kunde Genotropin bli det dominerande tillväxthormonpreparatet i världen. En plats preparatet fortfarande håller.

Efter lunch måndagen den 24 oktober 1997 lämnade de anställda vid Pharmacia & Upjohns forskningscentrum i Lund arbetet och slängde sina labrockar utanför byggnaden. ”Vi vill ha forskningen kvar”, skanderade de i protest mot ledningsplaner på att flytta verksamheten till Italien.

1990-talet blev ett tumultartat årtionde för företagen inom den blivande Pharmacia-koncernen. Redan under decenniets första år hade Pharmacia gått samman med Kabi. Det var det sista ledet i en process som ledde till att den svenska läkemedelsindustrin för en kort tid blev strukturerad i två ungefär lika stora företag, Astra och Kabi Pharmacia. Vid sidan stod bara Ferring i Malmö.

Medan Astra i stort sett hade vuxit av egen kraft hade både Pharmacia och Kabi inriktat sig på att växa genom uppköp och sammanslagningar. Pharmacia hade 1986 köpt Leo, som i sin tur två år tidigare köpt Ferrosan. Kabi å sin sida var skapelsen av uppköp och sammanslagningar som låg något längre tillbaka i tiden. Recip hade köpts upp 1965 medan ACO och Vitrum överfördes till bolaget 1972. Ett flertal svenska läkemedelsföretag med gamla anor kom därför att ingå i det nybildade Kabi Pharmacia.

Bolaget med dess vd Jan Ekberg i spetsen fortsatte med oförminskad styrka att använda uppköp och fusion som tillväxtmetod. Och frågan är om någon annan metod egentligen var tänkbar när man väl bestämt sig för att växa och bli en spelare på världsmarknaden. Kabi Pharmacia var främst inriktat på nischprodukter inom specialistmedicinen. För att växa av egen kraft hade man varit tvungen ha preparat inom de breda öppenvårdsmarknaderna, något som för en jämförelse Astra hade gott om. Sammanslagning med andra företag var därför enda tillväxtmöjligheten.

Italiens största läkemedelsbolag Pharmitalia Carlo Erba blev 1993 nästa anhalt i uppköpskarusellen. Samtidigt försvann namnet Kabi från företagsbenämningen, detta trots att det var Kabi som köpt upp Pharmacia 1990. Efter utförsäljningen av statens aktier under de borgerliga regeringsåren stod så nästa storaffär för dörren.

I augusti 1995 offentliggjordes nämligen att Pharmacia skulle gå samman med amerikanska Upjohn. Anledningen var att Pharmacia ville utöka sin bas i USA och Upjohn ansågs passa bra ihop med det svenska företaget. Affären som var den ditintills största på Stockholmsbörsen innebar att makten och ägandet i Pharmacia försvann utomlands. Nästan omgående började det dock gnissla i maskineriet i det svenskamerikanska bolaget. Det bägge företagskulturerna passade inte ihop.

När Fred Hassan tillträdde som vd satte han igång en centraliseringsprocess, som snabbt visade sig bli liktydigt med en amerikaniseringsprocess. Flera viktiga funktioner flyttades ut från Sverige eller såldes av. Stora delar av den svenska forskningen fördes över till USA, detta trots att tre av bolagets sex största produkter hade ursprung i Sverige: Xalatan mot glaukom, Detrusitol mot urinträngningar och Genotropin mot dvärgväxt. När så sammanslagningen med amerikanska Monsanto annonserades i december 1999 stod det klar att det svenska inslaget i bolaget nu var mycket litet. Endast ett fåtal procent av bolagets aktier är i dag i händerna på svenska ägare. Med några undantag, däribland den forskningen och utvecklingen av diagnostiska hjälpmedel, finns bara svenska marknadsbolag och tillverkningsanläggningar kvar i Sverige.

Men i amerikaniseringens spår har samtidigt ett flertal nya bolag uppstått i landet. I Uppsala där forskningsnedläggningen gick värst fram i slutet av 90-talet har det skett en formlig explosion av små forskningsintensiva läkemedels- och bioteknikföretag. Många har utnyttjat arbets- och entreprenörskraft från ”gamla” Pharmacia. Dessutom har hela forskningsenheter inom koncernen avyttrats och blivit självständiga företag, exempelvis Active Biotech i Lund samt AP Biotech och Biacore i Uppsala.

Det sista företaget att knoppas av är Biovitrum i Stockholm som tagit över Pharmacias forskning inom området metabola sjukdomar. Namnet på företaget är hämtat från Vitrum, det svenska bolaget som 1972 gick upp i Kabi. Ett annat gammalt företagsnamn som kommit att återanvändas är Recip. Det återuppstod 1995 i en avknoppning från Pharmacia och är i dag namnet på ett bolag som tillverkar läkemedel och egenvårdsprodukter. Också namnet Kabi fortlever i det tyska bolaget Fresenius Kabi, som bildades 1998. I företaget ingår Pharmacias tidigare utveckling och produktion av näringslösningar, som en gång i tiden faktiskt var Vitrums och Arvid Wretlinds flaggskepp.

Icke att förglömma finns det även ett annat svensk bolagsnamn som i allra högst grad lever kvar. För åtminstone fram till nästa sammanslagning eller uppköp heter den alltså nu amerikanska koncernen alltjämt Pharmacia Corporation. Ett faktum som apotekare Gustaf Felix Grönfeldt, grundaren av Pharmacia 1911, kanske är stolt över i sin himmel.

Några viktiga årtal

1877. Vitrum grundas ur apoteket Nordstjernan i Stockholm, och anses därmed vara Sveriges första läkemedelsindustri.

1911. AB Pharmacia grundas på initiativ av apotekaren Gustaf Felix Grönfelt.

1914. Det danska företaget Løvens kemiska fabrik startar dotterbolaget Leo i Helsingborg.

1919. Ferrosan grundas som utvecklingsbolag till Leo.

1923. Det första insulinet börjar att säljas i Sverige av Leo.

1924. Leo lanserar Albyl.

1931. Kabi grundas i Malmö genom att Det danska bolaget Kongens Bryghus startar ett dotterbolag.

1936. Vitrum lanserar som första företag i världen heparin för intravenöst bruk.

1937. Pharmacia lanserar sitt första sulfapreparat.

1940. Nanna Svartz prövar sulfasalazin på patienter med ledgångsreumatism.

1942. Ferrosan lanserar dikumarolmedlet AP mot blodproppar.

1941. Recip grundas av apotekare Ivar Röing i Stockholm.

1947. Pharmacia lanserar plasmaersättningsmedlet Macrodex.

1949. Ferrosan lanserar PAS mot tuberkulos.

1951. Pharmacia flyttar till Uppsala.

1959. Separationsfiltret Sephadex lanseras av Pharmacia.

1962. Vitrum börjar marknadsföra Intralipid, ett fettemulsionbaserat system för parenteral näring, utvecklat av professor Arvid Wretlind

1964. Kabi registrerar Kabikinas mot blodproppar.

1965. Uppköps- och sammanslagningskarusellen startar när Kabi köper Recip.

1971. Staten köper samtliga aktier i Kabi.

1971. Kabi lanserar hypofyspreparatet Crescormon mot dvärgväxt.

1972. Vitrum överförs till Kabi.

1985. Kabi startar tillverkning av det rekombinanta tillväxthormonet Somatonorm.

1972. Buronil, det första svenska orginalläkemedlet inom psykiatrin, lanseras av Ferrosan.

1978. Leos rökavvänjningsmedel Nicorette blir godkänt i Schweiz.

1980. Pharmacia börjar att marknadsföra Healon som hjälpmedel vid operationer av grå starr.

1984. Ferrosan går upp i Leo.

1986. Pharmacia köper Leo.

1991. Kabi Pharmacia bildas genom att statsägda Procordia köper Pharmacia.

1993. Kabi Pharmacia köper italienska FICE och byter namn till Pharmacia.

1995. Pharmacia går ihop med amerikanska Upjohn. Amerikanisering av företaget inleds.

1995. Pharmacia lanserar Xalatan mot glaukom.

1999. Pharmacia och Upjohn går ihop med amerikanska Monsanto. Pharmacia Corporation bildas.