Läkemedelsbolagens forskningsportföljer är sprängfyllda av nya läkemedelskandidater i pipeline, redo att ta över kronan efter Wegovy (semaglutid) och Mounjaro (tirzepatid). De närmaste åren kommer det att lanseras ett stort antal konkurrenter till dagens viktbehandlingar.
Samtidigt som Viktväktarna ansöker om konkurs är det högtryck bland läkemedelsbolagen som utvecklar läkemedel för viktnedgång. Och det är tydligt att det är nya tider nu. Strategin hos läkemedelsföretagen har vänts helt på ända när det gäller avvägningen mellan behandlingar mot diabetes typ 2 respektive obesitas.
Förändrat fokus i bolagens pipeline
Tidigare var huvudfokus att studera effekten på diabetes för att sedan, som en sidoeffekt, konstatera att preparaten även orsakade en viss viktnedgång. Nu när stigmat kring att läkemedelsbehandla övervikt och fetma har eroderats av diverse Kardashians och andra profiler gör företagen precis tvärtom.
Det primära intresset är i dag hur mycket de behandlade går ner i vikt och sedan undersöker bolagen också vilken effekt behandlingen har på diabetes. Ett skifte som naturligtvis handlar om volymen tänkta användare av läkemedlen.
Något som också bekräftas av Wegovytillverkaren Novo nordisk ekonomichef, Karsten Munk Knudsen:
– Det finns minst en miljard människor som lider av övervikt eller fetma i världen och i dag når vi och våra konkurrenter endast några få miljoner av dessa, det är en stor potentiell marknad, säger han.
Manar till besinning
Det råder en febril aktivitet på läkemedelsbolagens forskningsavdelningar för att komma med nästa Wegovy eller Mounjaro. I pipeline ligger inte mindre än sex nya substanser i fas III och ytterligare ett tiotal lite längre bort i fas II.
Jenny Kindblom är forskare och nybliven professor i klinisk farmakologi vid Sahlgrenska akademin i Göteborg. Hon har ett särskilt intresse för barnobesitas. Hon är också överläkare vid Sahlgrenska universitetssjukhuset och har sedan fem år tillbaka delvis varit verksam på obesitasmottagningen på Drottning Silvias barnsjukhus i Göteborg.
– Att vara obesitasintresserad klinisk farmakolog har varit lite av en ökenvandring ett tag. Nu har det blivit jätteroligt med alla de nya behandlingar som kommer. Men jag vill ändå säga att man behöver ta sig an detta med besinning. Läkemedlen liknar varandra men det finns skillnader i verkningsmekanism. Det gör att det kan finnas skillnader vad gäller säkerheten, säger hon.
Semaglutid i högdos som tablett
Det nya preparat i pipeline som sannolikt ligger närmast ett godkännande är dock inte en ny substans. I stället handlar det om semaglutid i högdos. Redan för knappt två år sedan publicerades fas III-studien Oasis 1 i The Lancet. Där visade sig semaglutid i tablettform i dosen 50 mg ge en viktnedgång på drygt 15 procent (placebo -2,4 procent) efter 68 veckors behandling.
Dagens Rybelsustabletter finns i styrkorna 3 mg, 7 mg och 14 mg så 50 mg är ett ordentligt kliv uppåt i styrka. Kanske ett för stort kliv.
Vid pressmötet om kvartalsresultatet för det första kvartalet 2025 avslöjade Novo nordisk att man i stället väljer att gå vidare med styrkan 25 mg efter resultaten i den ännu opublicerade studien Oasis 4.
Enligt företagets information omfattar studien 307 personer med obesitas eller övervikt med en medelstartvikt på 105,9 kg som efter 64 veckors behandling uppnådde 16,6 procents viktminskning i snitt (placebo -2,7 procent). Behandlingen anges som säker och väl tolererad, men har fortfarande samma begränsningar som Rybelsus i att tabletten måste tas med enbart vatten 30 minuter innan något ätbart intas.
Kapplöpning mellan bolag
En ansökan om godkännande för behandling av obesitas och övervikt skickades in till amerikanska FDA i februari i år och företaget förväntar sig ett besked runt årsskiftet. Men det är inte självklart att det kommer att bli ett läkemedel för de europeiska och svenska marknaderna, i varje fall inte initialt.
– Ansökan ger oss möjligheten att kunna lansera den första orala GLP-1-agonisten i tablettform för viktminskning. Den här produkten kommer att produceras i USA för amerikanska patienter, säger Lars Fruergaard Jørgensen, avgående vd för Novo nordisk.
Det är tydligt att det primära syftet är att komma före Eli Lilly på den amerikanska marknaden med en GLP-1-tablettbehandling för viktminskning. Eli Lillys GLP-1-tablett, orforglipron, har fortfarande drygt två år kvar av sitt fas III-program (se längre ned).
Högdos för injektion
Utöver högdostabletten studeras även en injektionsbehandling med semaglutid på 7,2 mg, det vill säga en tre gånger så hög dos som den nu högsta Wegovy på 2,4 mg. Novo nordisk släppte i mitten av januari resultat från studien Step up som visade att semaglutid 7,2 mg tillsammans med livsstilsförändringar under 72 veckor till drygt 1 400 patienter resulterade i 20,7 procents viktnedgång. Detta jämfört med 17,5 procents viktnedgång för styrkan 2,4 mg (placebo -2,4 procent).
Behandlingen var väl tolererad och de vanligaste biverkningarna var gastrointestinala där de flesta var milda till måttliga och övergående, enligt företaget. Den fullständiga studien är dock ännu inte publicerad så uppgifterna från företaget är de enda som finns i dagsläget.
– Under förutsättning att patienterna tolererar den högre dosen av semaglutid så uppnår man ju här en viktnedgång i samma nivå som konkurrenten Mounjaro, säger Jenny Kindblom vid Sahlgrenska akademin.
Novo nordisk anger att de har för avsikt att ansöka om ett godkännande för semaglutid 7,2 mg injektionsbehandling inom EU under den andra halvan av 2025.
Cagrisema, Novo nordisks nya
Den helt nya kandidat som ligger närmast att nå patienter är egentligen bara till hälften ny. Det är preparatet cagrisema från Novo nordisk, en blandning av amylinreceptoragonisten cagrilintid och GLP-1-agonisten semaglutid. I december förra året presenterade Novo nordisk data från den första av två fas III-studier, Redefine 1. Studien omfattar drygt 3 400 personer med fetma eller övervikt.
Studien visar en viktnedgång på 20,4 procent för de som behandlades med cagrisema att jämföra med 11,5 procent för de som fick enbart cagrilintid och 14,9 procent för de som fick enbart semaglutid (placebo -3,0 procent).
I mars i år presenterade företaget resultatet av Redfine 2, omfattande drygt 1 200 personer med fetma eller övervikt och diabetes typ 2. Här var viktnedgången betydligt beskedligare och stannade på 13,7 procent (placebo -3,4 procent).
I båda studierna anger företaget att de vanligaste biverkningarna var gastrointestinala, att de flesta var milda till måttliga och övergående. Notera att inga data ännu har publicerats i granskade publikationer utan alla uppgifter kommer än så länge från Novo nordisks PR-avdelning. Företaget anger att de planerar att skicka in en ansökan om godkännande för cagrisema under första kvartalet 2026.
Mazdutid, den första GLP-1-/glukagonagonisten?
Kinesiska Innovent biologics substans mazdutid kan bli den första kombinerade GLP-1-/glukagonagonisten i världen. Fas III-studierna på veckoinjektioner är färdiga och ansökan om godkännande skickades in till myndigheterna i Kina i augusti 2024. Fas III-programmet för en högre dos pågår fortfarande.
I fas III-studien Dreams-2, som omfattade 731 personer med diabetes typ 2 och en medelstartvikt på 77 kg jämförde forskarna mazdutid i två doser med GLP-1-agonisten dulaglutid (Trulicity). Där visade mazdutid en viktsänkande effekt efter 28 veckors behandling på 9,2 procent för dosen 4 mg och, lite förvånande en något lägre effekt, 7,1 procent för den högre dosen 6 mg (dulaglutid -2,9 procent). Samtidigt gav den högre dosen en något större sänkning av långtidssockervärdet HbA1C.
Viktnedgången i Dreams-2 var något lägre än i den tidigare redovisade fas III-studien Glory-1 där behandlingen av 610 personer med övervikt eller fetma, men utan diabetes, gav en viktminskning på 11,0 procent för 4 mg och 14,0 procent för 6 mg (placebo +0,3 procent). I en fas II-studie med den högre styrkan, 9 mg, visades viktnedgång på 15,4 procent efter 24 veckors behandling och 18,6 procent efter 48 veckor (båda placebojusterade).
Det är dock sannolikt att företaget siktar in sig på den kinesiska eller asiatiska marknaden eftersom samtliga studier har gjorts på kinesiska försökspersoner och ansökan för godkännande endast skickats till de kinesiska myndigheterna.
Survodutid, den första GLP-1-/glukagonagonisten i väst?
I stället kan Boehringer Ingelheims och Zealand pharmas gemensamma substans survodutid bli den första GLP-1-/glukagonagonisten att bli godkänd i väst.
Fas III-programmet med kliniska studier har pågått sedan slutet av 2023 och beräknas bli klart 2026, enligt Boehringer Ingelheim. Därför finns bara fas II-data att tillgå. I mars 2024 publicerades en doseringsstudie i The Lancet Diabetes & Endocrinology omfattande 387 personer med ett BMI på 27, eller högre, utförd i tolv länder.
Deltagarna lottades till att få survodutid 0,6 mg, 2,4 mg, 3,6 mg, 4,8 mg eller placebo under 46 veckor. Studien kunde visa en viktnedgång på 14,9 procent (placebo -2,8 procent) för den högsta dosen 4,8 mg. Biverkningar rapporterades av 90 procent som fick läkemedlet jämfört med 75 procent av de som fick placebo. Huvudsakligen handlade det om gastrointestinala biverkningar.
– Det är absolut ett intressant resultat även om viktnedgången inte är i paritet med de effektivaste medlen. Man brukar säga att en viktnedgång på fem procent är kliniskt relevant, då brukar man börja se påverkan på några metabola parametrar. Men jag tror att det kommer vara viktigt att ha flera olika preparat som patienter kan byta emellan. Jag tror att det kommer att finnas ett behov av flera olika grader av effektivitet bland viktnedgångspreparaten, säger Jenny Kindblom.
Retatrutid, en trippelagonist mot fetma
Amerikanska Eli Lilly satsar också stort på viktminskningsläkemedel. Förutom nyligen godkända Mounjaro har företaget två heta kandidater i pipeline.
Den första, retatrutid, är en så kallad trippelagonist av GIP, GLP-1 och glukagon. Genom att stimulera receptorerna för alla tre tarmhormonerna finns potentialen att nå ännu bättre effekt på både viktnedgång och glykemisk kontroll än för tirzepatid som verkar på två av de tre, GIP och GLP 1.
Fas III-programmet Triumph pågår fortfarande och förväntas bli klart i maj 2026 så än så länge finns bara fas II-data. Men de pekar på en kraftig effekt. I juni 2023 publicerades en fas II-studie i New England Journal of Medicine omfattande 338 personer som fick injektioner en gång per vecka i doser från 1 mg till 12 mg under 48 veckor.
Hälsoeffekter viktigast
Fas II-studen av retatrutid visade en viktnedgång på 17,5 procent (placebo -1,6 procent) efter 24 veckor i 12 mg-gruppen och 24,2 procent (placebo -2,1 procent) i samma grupp efter 48 veckors behandling. Det är den hittills största effekten på viktnedgång som har setts i en klinisk studie.
– Det är ett imponerande resultat, det är ju på den nivån att läkemedel nu kan börja mäta sig med kirurgi som behandlingsmetod. Men man kan också fundera på hur patienterna upplever det. De får sannolikt en fullständigt utslagen aptit med allt vad det innebär, säger Jenny Kindblom.
Hon menar att det finns en risk att det kan bli ett alltför stort fokus på den procentuella viktnedgången. Att det i forskning och rapportering blir en jakt på ännu bättre siffror eftersom de är enkla att förstå och jämföra.
– Man måste komma ihåg att viktnedgång är en surrogatmarkör, det viktiga är ju prevention av obesitasrelaterade följdsjukdomar, till exempel kardiovaskulär sjukdom, och där finns det ju bara data för semaglutid som det är nu. Till skillnad från många andra surrogatmarkörer som blodtryck och blodfetter är ju viktnedgång dock en surrogatmarkör som gemene man tydligt märker av och kan värdera, säger Jenny Kindblom.
Orforglipron, en tablett utan restriktioner
Den andra av Eli Lillys substanser i pipeline för viktminskning är orforglipron, en GLP-1-agonist, precis som semaglutid, som tas som en tablett, precis som Rybelsus, men utan Rybelsus restriktioner kring vätske- eller matintag.
Den första fas III-studien, Achieve-1, vars resultat offentliggjordes av företaget i april i år, visar en viktnedgång på 7,9 procent (placebo -1,6 procent) för den högsta dosen 36 mg och en sänkning av HbA1C med 1,5 procent för patienterna med typ 2 diabetes.
Studien omfattade 559 personer i USA, Kina, Indien, Japan och Mexico som fick orforglipron i doserna 3 mg, 12 mg och 36 mg och behandlingen pågick i 40 veckor. Biverkningarna var i huvudsak gastrointestinala och generellt milda till måttliga, enligt företaget.
Sammanlagt sju fas III-studier ska visa hur orforglipron fungerar. Studieprogrammet beräknas vara klart i september 2027 och först därefter kan en ansökan om godkännande förväntas.
– Orforglipron har en enklare farmakokinetik än semaglutid när det gäller upptag efter oral administrering och det behövs inga särskilda instruktioner för att ta den. Men än så länge har den visat en lägre effektivitet än semaglutid i tablettform, säger Jenny Kindblom.
Månadsinjektion vid horisonten
I början av maj i år meddelade amerikanska Amgen att man startat inkluderingen av överviktiga personer med och utan diabetes typ 2 till två fas III-studier, Maritime 1 & 2, för utvärdering av sin kandidat maridebart cafraglutid.
Substansen är något förvånande en kombinerad GLP-1-agonist och en GIP-antagonist, det vill säga motsatt verkan på GIP jämfört med Eli Lillys tirzepatid. Hur båda verkningssätten på GIP kan leda till viktnedgång är fortfarande oklart även om hypoteser finns.
Sannolikt för att vinna tid i det globala viktnedgångs-racet satsar Amgen hårt på sin kandidat genom att starta fas III-programmet innan merparten av fas II-studierna är färdiga. Den enda fas II-studie som hittills har redovisats gav å andra sidan sannolikt företaget mersmak. I en 52 veckor lång doseringsstudie av 592 personer som lottades till månatliga injektioner med 140 mg, 280 mg, 420 mg av substansen eller placebo visades en viktnedgång på runt 20 procent (placebo inte angivet).
Detta utan att de behandlade nådde en viktplatå under behandlingstiden, vilket kan tyda på en potential för ytterligare viktnedgång vid längre tids behandling, enligt företaget. Företaget har därför förlängt fas II-studien.
Monoklonal antikropp
Amgens maridebart cafraglutid är en monoklonal antikropp riktad mot GIP med två modifierade GLP-1-peptider kopplade på sig som stimulerar GLP-1-receptorn. Behandlingen ges som en subkutan injektion på samma sätt som de andra injektionsbehandlingarna med den skillnaden att injektionen endast behöver ges en gång per månad.
En intressant observation från en av de tidiga fas I-studierna är att försökspersonerna behöll sin viktnedgång under ett antal månader efter avslutad behandling, något som gör att företaget laborerar med injektioner mer sällan än en gång per månad för att hitta den optimala frekvensen.
När de nyligen startade fas III-studierna av maridebart cafraglutid kan tänkas blir färdiga och kan visa resultat är i dagsläget oklart.
