Annons

Svårt lungsjuka kan se ljusare på framtiden

Nu går det för första gången att bryta sjukdomsförloppet för idiopatisk lungfibros.

7 jan 2015, kl 11:40
0

Annons

Magnus Sköld, Karolinska institutet

"Läkemedlet kan ju inte återställa lungfunktionen men ju tidigare man sätter in behandlingen desto bättre kan man sannolikt bevara det man har kvar"

Sjukdomen idiopatisk lungfibros, IPF, innebär att lungorna omvandlas till något som kan liknas vid ärrvävnad och ger en snabb nedgång i lungfunktionen. Att ge någon diagnosen IPF har varit ett svårt besked att lämna. Obehandlad har sjukdomen haft en femårsöverlevnad på 30 procent vilket är sämre än för de allra flesta typerna av cancer.
– Om man väljer mellan cancer eller IPF så väljer man alltid cancer för att man lever längre, säger Martin Anderson, medicinskt ansvarig på Boehringer Ingelheim.

Vad man har kunnat erbjuda är att lindra symtomen som att minska hosta eller ge syrgas. En möjlighet som finns sedan tidigare är lungtransplantationer. Det räddar livet på många patienter, men är ett omfattande och riskfyllt ingrepp för redan svårt sjuka patienter.
– En stor del av de patienter som dör på väntelistan inför lungtransplantation har IPF eftersom försämringen kan ske så snabbt innan transplantationsutredningen är genomförd, säger Magnus Sköld, professor i lungmedicin vid Karolinska institutet.

Men nu sker en stor omvälvning då det inom kort kommer finnas två olika läkemedel som biter på sjukdomen. Esbriet, pirfenidon, har varit godkänt sedan 2011 och lanserades av Intermune som nyligen blev uppköpt av Roche. Boehringer Ingelheim har tagit fram Ofev, nintedanib, som troligen finns på den svenska marknaden till sommaren då EMAs vetenskapliga kommitté gett klartecken under hösten.

Symtomen för IPF börjar med andfåddhet och hosta. Sedan kommer en allt mer framåtskridande restriktiv nedsättning av lungfunktionen. Man ser en kontinuerlig nedgång vid mätningar av forcerad vitalkapacitet, FVC, som är den volym luft man kan andas ut vid en kraftig maximal utandning. Detta mått används också som effektmått i studierna av de nya läkemedlen.

IPF kännetecknas av plötsliga försämringsperioder, så kallade akuta exacerbationer. Varför är okänt, men dessa utbrott är en svår komplikation som drabbar 20 till 30 procent av patienterna
– Akuta exacerbationer vid IPF är mycket allvarliga och har hög dödlighet. Efter en försämring kommer man aldrig upp till den funktionsnivå man hade före, säger Magnus Sköld.

Hur vanlig sjukdomen är inte helt klart, men man beräknar att mellan 14 till 42 per 100 000 människor har IPF. Amerikanska siffror visar att fler patienter dör av IPF än på grund av bröstcancer. Och de flesta dör inom tre till fem år efter diagnosen.

Troligtvis sker en underdiagnostisering.
– En allmänläkare träffar på ungefär två till tre patienter under hela sin karriär och då kanske man bommar en och annan diagnos om det går tio år mellan patienterna, det är inte så lätt, säger Martin Anderson.
– Alla vet ju att en cancerpatient ska till en cancerklinik. Fibrospatienterna måste också tas om hand på samma högspecialiserade sätt. De har ibland bara några år kvar att leva, de har inte tid att vänta.

Åsa Klackenberg, som arbetar som medical affairs director för Intermune, tror att uppmärksamheten för sjukdomen kommer att öka i och med de nya läkemedlen.
– Jag tror att fler läkare kommer bli medvetna om att dessa patienter kan få hjälp vilket kommer att leda till att fler får behandling.

Sjukvården är mer uppmärksam nu än för bara några år sedan på möjligheten att remittera patienter för ställningstagande till behandling och utredning inför lungtransplantation, menar Magnus Sköld, vid Karolinska institutet.
– Under åren 2001-2011 transplanterades 469 patienter i Lund och Göteborg, vilket var nästan en fördubbling jämfört med åren 1990-2000.

Tidigare standardbehandling bestod av prednison kombinerat med azathioprin, som är ett immunosuppremerande läkemedel. Med tiden lades N-acetylcystein till som en tredje komponent. Men 2011 avbröts en större klinisk studie då man tvärtom fann att denna trippelterapi inte alls hjälpte deltagarna. Patienterna blev i själva verket sjukare av standardbehandlingen. En studiegren fortsatte med att jämföra bara N-acetylcystein mot placebo, men den behandlingen har nu visats vara verkningslös. Dessa resultat, i kombination med andra fynd, talar mot att inflammation är sjukdomsorsaken.

Nu tänker man att IPF kan liknas med en sårläkningsprocess som gått överstyr. Lungalveolerna skadas av någon okänd anledning och följden blir att fibroblastceller samlas i skadeområdet. Dessa omvandlas sedan till myofibroblaster som producerar kollagen och frisätter olika faktorer runt cellerna. Vid en normal sårläkning löser en sådan tillfällig ärrbildning upp sig allteftersom tiden går och försvinner till största delen.

Vid IPF fortsätter ärrbildningen allt mer och blir permanent genom att olika faktorer förstärker varandra. Teorierna är att det är signaleringen mellan cellerna som fungerar på ett felaktigt sätt. Och ju stelare lungorna blir desto mer fibrosvävnad bildas.

En faktor man vet driver på ärrläkning är TGF-beta. Det är svårare att på ett generellt plan angripa just den faktorn som en terapiväg då TGF-beta spelar en stor roll i många andra processer i kroppen. Roches läkemedel Esbriet riktar in sig på TGF-beta.
– Den exakta verkningsmekanismen för Esbriet är ju ännu inte helt klarlagd. Vi vet att läkemedlet gör att fibroblastproliferationen avtar samtidigt som cytokiner inblandade i fibrosbildningen minskar. TGF-beta är en av dem. Man har också sett en minskad kollagenproduktion, säger Åsa Klackenberg.
– Det pågår en säkerhetsstudie där samma substans även testas på patienter med systemisk skleros och samtidig lungfibros, men den är ännu inte avslutad.

Boehringer Ingelheims medel Ofevs verkningsmekanism är däremot känd. Substansen är en tyrosinkinas-hämmare som blockerar effekten av de olika tillväxtfaktorerna PDGFR, FGFR och VEGFR. Slutresultaten blir att fibrosomvandlingen minskar. Effekten är samma som när TGF-betaeffekten avtar och går även att använda inom andra områden. Substansen godkändes i EU under november under handelsnamnet Vargatef och då för att behandla småcellig lungcancer.

Esbriet godkändes för IPF redan 2011 i EU men den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA var försiktigare med att tolka de varierande resultaten i de tre kliniska studier som gjorts. Man inväntade den fjärde fas III-studien, ASCEND, vilken sedan ledde till ett godkännande i höstas.

Behandlingen är fortfarande begränsad i Sverige och under 2013 fick drygt 100 patienter Esbriet, som ingår i högkostnadsskyddet med begränsningen för att behandla IPF som är lindrig till måttlig. Begränsningen betyder att nedsättningen i lungfunktionen FVC ska vara 50 till 80 procent. Ett års behandling kostar idag cirka 266 000 kronor.

Magnus Sköld har nu behandlat patienter med Esbriet under några år.
– Läkemedlet kan ju inte återställa lungfunktionen men ju tidigare man sätter in behandlingen desto bättre kan man sannolikt bevara det man har kvar, säger Magnus Sköld
– Det är alltid svårt att utvärdera effekten av behandlingen för den enskilde patienten. Jag kan säga att läkemedlet tolereras bra biverkningsmässigt, och de flesta som får medicinen klarar att ta den. Ofev har likartad kliniskt effekt som Esbriet, båda bromsar upp förlusten av lungfunktion, säger Magnus Sköld.

– Patienterna kan ibland uppleva att nedgången i lungfunktion avstannat, att det har blivit mer stabilt och en del upplever detta som en förbättring. Men det är inte visat i någon studie att behandling med något av de två preparaten påverkar livskvalitet, vilket kan tyckas lite underligt, säger Magnus Sköld.

Åsa Klackenberg förklarar det med att det är svårare att mäta hälsorelaterad livskvalitet då det inte finns några frågeformulär utformade för sjukdomen.

Ingen av de hittills gjorda studierna har haft mortalitet som primärt effektmått.
– En sådan studie skulle kräva så många patienter under så lång tid, varför inget läkemedelsbolag skulle vara villiga att investera i ett sådant projekt. Istället har man använt nedgången i FVC som ett surrogatmått för mortalitet. Ju mer man förlorar av FVC över en tid desto större risk att man dör, det är visat i flera studier, säger Magnus Sköld.

Behandlingen minskar sjukdomsprogressen, alltså nedgången i FVC som är den volym luft som utandas vid en kraftig maximal utandning. Man blir alltså sämre i en lägre takt.
– När man pratat med lungläkare så förstår de att mortaliteten minskar om inte lungvolymerna minskar lika snabbt, säger Martin Anderson vid Boehringer Ingelheim.

Roche menar att en sammanslagning av gjorda Esbriet-studier visar på en minskad dödlighet.
– I poolade analyser av våra fas III-studier såg man en halvering av risken att dö vid 52 veckor, säger Åsa Klackenberg.
EMA godkände och uppdaterade SPCn med denna information i oktober i år. FDA har däremot gjort en egen analys av rådata och menar att det inte går att visa någon minskad mortalitet i studiematerialet. Därför är inte den minskade dödligheten med i produktinformationen i USA.

De bägge preparaten verkar ha en bromsande effekt av samma magnitud, men det finns ingen jämförande studie mellan preparaten. Man har också delvis haft olika inklusionskriterier för patienterna i studierna som gjorts.
– Hur man ska välja mellan preparaten är en bra fråga och båda medlen är indicerade på samma typ av patienter. Det är ju oklart om TLV kommer att ha några förbehåll för Ofev, det har ju funnits för Esbriet där FVC ska vara mellan 50-80 procent. Sannolikt är det biverkningsprofilen som får styra vilken behandling som sätts in, säger Magnus Sköld.

Under hösten 2014 lanserades ett nationellt register för IPF med målsättning att kartlägga sjukdomen och dess behandling mer noggrant. Syftet är att kvalitetssäkra vården och att även verka för att det inte sker regionala skillnader i omhändertagandet.

Magnus Sköld efterlyser studier som undersöker effekten av de nya läkemedlen för de svårast sjuka, de med FVC mindre än 50 procent av förväntat, en sjukdomsgrupp som ännu inte är studerad.
– Idag har vi inget farmakologiskt behandlingsalternativ till dem. Man vet ännu inte heller hur de två behandlingarna skulle fungera om man kombinerar dem. Att ta reda på om de bägge preparaten ger synergieffekter är en riktigt intressant fråga.

Fakta om IPF

Idiopatisk lungfibros, IPF, är en lungsjukdom som på kort tid förstör lungorna.

Sjukdomen drabbar främst män, 40 till 70 år. Riskfaktorer är rökning och gastroenteral reflux då surt maginnehåll hamnar i lungorna. Genetiska kopplingar finns. Innan diagnos ska andra orsaker till lungfibros uteslutas, till exempel reumatiska systemsjukdomar. Tidigare exponering för lungskadande partiklar och läkemedel ska också uteslutas.

Diagnos ställas med högupplöst datortomografiundersökning som visar ett specifikt mönster, så kallad bikakebildning. Hittar man inte mönstret eller om det förekommer tecken på förändringar som inte är helt specifika för IPF bör en lungbiopsi övervägas.

Två nya läkemedel finns mot sjukdomen, Ofev och Esbriet. Båda läkemedlen minskar hastigheten för nedgången i lungfunktionen. Den vanligaste biverkningen vid Ofevbehandling är diarré vilket drabbade drygt 60 procent i undersökningarna. För Esbriet rapporterades hudutslag och magtarmrelaterade besvär.

Föregående artikel Klinisk studie på ebolavaccin startas
Nästa artikel Ingen ms-risk av HPV-vaccin