Årlig arkivering 2007

Läkemedelsförsäkringen, som drivs av samtliga läkemedelsföretag som är verksamma i Sverige, har under de senaste åren fått in mellan 600 ? 700 anmälningar per år. Under 2006 minskade antalet anmälningar med 23 procent. Vad minskningen beror på är enligt Eva Benson Lindholm, vd på Läkemedelsförsäkringen, svårt att säga.

– Det kan ha flera förklaringar men vad vi vet är att om problem med ett läkemedel varit omskrivet i media så leder det till fler anmälningar. Då har folk fått upp ögonen för det.

25 procent av anmälningarna förra året gällde läkemedel som påverkar nervsystemet, 13 procent gällde läkemedel mot infektionssjukdomar och 12 procent läkemedel mot tumörer. Handläggningstiden för en anmälan var i genomsnitt 128 dagar och ungefär en tredjedel av alla anmälningar leder till en ersättning.

Totalt utbetaldes 24 miljoner kronor från Läkemedelsförsäkringen under 2006 vilket är en ökning med fyra miljoner från året innan.

Effekten av de så kallade bromsmedicinerna eller acetylkolinesterashämmarna vid Alzheimers sjukdom har varit starkt ifrågasatt under de senaste åren.
Nyligen presenterades de första resultaten av SATS-studien (Swedish Alzheimer Treatment Study) som är världens största naturalistiska behandlings- och uppföljningsprogram vid Alzheimers sjukdom. Ett nätverk av mer än tio minneskliniker har följt Alzheimerpatienter i tre år. Bakgrunden var att man ville studera läkemedlens effekt under längre tid än i de av företagen finansierade studierna.
Totalt har gruppen samlat in data från över 1 000 patienter som behandlats med kolinesterashämmarna donepezil (Aricept), galantamin (Reminyl) och rivastigmin (Exelon). Under Riksstämman i november 2006 presenterades resultaten från de första 217 patienterna som fått behandling i två år. Studien visar att minnesfunktionen hos patienterna försämrades betydligt mindre än förväntat och signifikant bättre än hos obehandlade patienter. Ansvarig för programmet är överläkare Lennart Minthon vid Universitetssjukhuset MAS i Malmö.
I början av 2006 kom också SBU:s demensrapport där de konstaterar att acetylkolinesterashämmarna kan göra en viss nytta för patienter med lindrig eller måttlig Alzheimers sjukdom. Ett motsvarande stöd finns enligt rapporten för att svårare alzheimersjuka kan få effekt av NMDA-receptorantagonisten memantin (Ebixa).

Olika syn från myndigheter
I Sverige räknar man med att mindre än en tredjedel av de Alzheimerpatienter som skulle kunna bli hjälpta av kolinesterashämmarna verkligen får dem. Den låga förskrivningen kan bero på att man i många landsting är tveksamma till läkemedlens kostnadseffektivitet.
SBU-rapporten ger inga svar på denna fråga.
– När analysen gjordes fanns det bara fyra empiriska studier med den typen av data och det var för lite för att bedöma kostnadseffektiviteten, säger docent Anders Wimo, som ingick i SBU:s projektgrupp.
Däremot finns det många hälsoekonomiska modeller, men i SBU:s perspektiv har de inte tillräckligt bevisvärde för att grunda slutsatser på.
Där skiljer sig SBU från Läkemedelsförmånsnämnen, LFN, som har en mer positiv inställning till hälsoekonomiska modeller.

– Det är intressant att två statliga myndigheter har så olika uppfattning, säger Anders Wimo. Och det kan få betydelse när LFN så småningom ska ta ställning till subventioneringen av läkemedlen.
För att kunna göra en samlad bedömning av nyttan för ett läkemedel måste man väga in alla typer av studier, påpekar Anders Wimo.
– En observationsstudie som SATS är principiellt designmässigt sämre än en randomiserad studie, men fördelen är att den återspeglar verkligheten på ett bättre sätt än andra studier och man kan följa patienterna under mycket längre tid. Vanliga kliniska prövningar på dementa är svåra att göra under lång tid, säger han.

Även för grav demens
Tidigare under våren 2006 publicerades resultaten av en annan svensk studie som visade att donezepil kan förbättra den kognitiva funktionen hos patienter med svår Alzheimers sjukdom. Under ledning av professor Bengt Winblad vid Huddinge sjukhus randomiserades sammanlagt 194 patienter till att få donepezil eller placebo. Studien kan på sikt leda till att grav demens blir en godkänd indikation för donepezil.
– Frågan är om man ska fortsätta med behandlingen för en person som redan står på medlen när han eller hon blir gravt dement. Där har man gjort olika bedömningar från fall till fall har jag en känsla av, säger Anders Wimo.

För läkemedlet memantin ligger evidensdata enligt honom klart lägre än för kolinesterashämmarna och medlet har ett annat indikationsområde, måttlig till grav demens.

Socialstyrelsens riktlinjer på demensområdet väntas komma 2008.

Under 1990-talet ökade tillgången på olika behandlingsalternativ för epilepsi radikalt då sju nya läkemedel registrerades. Under 50 år dessförinnan hade fenytoin, karbamazepin och valproat utgjort basen för läkemedelsbehandling vid epilepsi.
Frågan om de nya dyrare läkemedlen är bättre än de gamla är omdiskuterad inom specialistkåren. Osäkerheten om de nyare medlen har också visat sig befogad, flera av läkemedlen visade långt efter lanseringen besvärande biverkningar.
– I grunden anser fortfarande många av oss att de äldre preparaten står sig som förstahandsmedel, säger Torbjörn Tomson, docent och överläkare vid neurologiska kliniken på Karolinska sjukhuset i Stockholm.
Inget av de nyare medlen har visat sig vara mer effektivt i behandling av nydebuterade patienter, menar han. Däremot finns det situationer där det kan finnas skäl att undvika åtminstone något av de äldre preparaten, det gäller främst kvinnor som planerar graviditet. Under de senaste tre åren har det visat sig att valproat är särskilt belastat, vilket gör att man försöker hitta andra alternativ för dessa kvinnor.
– Men på individnivå kan ett nytt läkemedel ge en stor förändring för de patienter som inte blivit anfallsfria med något av förstahandspreparaten. Man räknar med att andelen bland dessa som kan bli anfallsfria med ett nytt läkemedel ligger mellan ett par procent och sju procent av patienterna. Det är dessutom en relativt stor andel som trots systematisk utprovning med de läkemedel som finns idag inte blir anfallsfria, tillägger han.

Svårt dra slutsatser
I somras publicerade Torbjörn Tomson tillsammans med ett antal internationella experter en evidensbaserad analys av antiepileptika på uppdrag av den ?internationella epilepsiligan?, ILAE. Studien publicerades i Epilepsia (2006;47:1094-1120). Avsikten var att utvärdera vilka läkemedel som har bäst dokumenterad långtidseffekt som initial monoterapi för patienter med nyligen diagnostiserad epilepsi.
– Slutsatsen är att det finns en bristande dokumentation för många typer av epilepsi, säger Torbjörn Tomson.

Totalt 50 dubbelblinda randomiserade kontrollerade studier samt fem metaanalyser ingick i analysen. Det fanns enligt forskarna en särskilt alarmerande brist på välgjorda studier för epilepsipatienter med generaliserade anfall och för barn i allmänhet.
– Därför gick det inte att dra några slutsatser som man kan basera behandlingsrekommendationer på, säger Torbjörn Tomson.

Rätt studier saknas
Av etiska skäl undviker man att göra placebokontrollerade studier vid nydebuterad epilepsi. I de flesta studier jämförs i stället låg dos med hög dos eller ett äldre läkemedel med ett nytt. Det senare är ur klinisk synvinkel mest relevant.
Analysen visade att många av studierna främst är utformade för att stödja lanseringen av ett nytt läkemedel, vilket gör dem mindre värdefulla för den behandlande läkaren.

– Ofta används tid till första anfall som effektmått, medan det är kliniskt viktigare att veta hur många patienter som är anfallsfria i ett år, säger Torbjörn Tomson.
Andra brister i studierna berodde till exempel på att antalet patienter var för få, att man använt olämpliga inklusions- respektive exklusionskriterier, tveksamt val av läkemedel för jämförelse, val av läkemedelsformulering samt doseringsintervall.
Det är också viktigt att läkaren tar hänsyn till samtliga relevanta aspekter vid val av läkemedel och inte bara effekten mätt som anfallsfrihet. Det kan gälla vilken typ av epilepsi som patienten har samt biverkningar och toleransutveckling, påpekar Torbjörn Tomson.
Sammanfattningsvis fick hela 94 av 100 studier i analysen (metaanalyserna inräknat) det sämsta omdömet på en tregradig skala, medan endast fyra räknades som klass ett och två som klass två.

Inga mirakelläkemedel
Det finns många nya läkemedel under utveckling men Torbjörn Tomson tror inte att något av dessa kommer att revolutionera epilepsibehandlingen.
– Intrycket är att det fortsätter att komma tillskott som blir värdefulla för en liten grupp svårbehandlade patienter, säger han.
Det beror främst på att det inte finns en enskild bakomliggande orsak till epilepsi utan att det egentligen är ett samlingsbegrepp för ett stort antal heterogena sjukdomar.

Även om orsakspanoramat kan se olika ut hos barn, vuxna och äldre så finns det också gemensamma orsaker. Vissa hävdar att epilepsi ökar hos äldre, men Torbjörn Tomson tror snarare att läkarna har blivit bättre på att diagnostisera sjukdomen i den åldersgruppen.

– Men den största risken att insjukna i epilepsi har faktiskt personer över 70 år, tillägger han. Och då är orsaken stroke eller demenssjukdom.
Toleransutveckling för antiepileptika diskuteras och har alltid diskuterats och är förmodligen en realitet för vissa läkemedel, menar han.
– Det är väldigt svårt att avgöra om det är tolerans eller progress av sjukdomen. Men det finns vissa skillnader mellan läkemedlen vilket talar för en viss toleransutveckling.

Sex gånger dyrare

Förskrivningsstatistiken för epilepsiläkemedel visar att behandlingen har blivit upp mot sex gånger dyrare sedan 1990 trots att förskrivningen bara ökat med 25 procent. En studie av förskrivningen under 1990-talet som gjordes av Peter Persson, apotekschef vid Huddinge sjukhusapotek, visade också på stora länsvisa skillnader i förskrivningen. Behandlingen i Västerbotten var till exempel dubbelt så dyr som i Västmanland.
I studien fann man också skillnader i förskrivningen som troligen beror på vilken målgrupp som företagen inriktar sin marknadsföring på. Lamotrigin som förskrivs betydligt mer till yngre personer har också i marknadsföringen framhållits som säker för kvinnor i fertil ålder, medan gabapentin, som framhålls som lämplig för äldre patienter, också har störst förskrivning i den målgruppen.

– Idag är det inte meningsfullt att titta på den statistiken eftersom gabapentin används mest på andra indikationer som smärta. Lamotrigin är också på väg att få utvidgade indikationer, säger Peter Persson.

De bromsmediciner som används idag vid behandling av multipel skleros (MS), interferon-beta, glatirameracetat och det nyligen godkända natalizumab påverkar immunförsvaret på olika sätt. En nackdel med behandlingarna är att de måste injiceras.
Företaget Active Biotech hoppas bli först i världen med ett oralt läkemedel. Under 2005 publicerades resultaten av en halvårslång fas II-studie som visade positiva resultat och säkerhetsdata. Tillsammans med ett israeliskt företag ska Active Biotech nu starta en fas III-studie.
Också Novartis har ett oralt läkemedel som kommit ungefär lika långt i utveckling, FTY720.

Intresset för orala MS-läkemedel är väldigt stort. Men när det gäller läkemedelsprövningar på dessa har det hittills varit många besvikelser, påpekar professor Sten Fredrikson vid neurologiska kliniken på Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge.
– Ofta har man fått positiva resultat i fas II som dock inte har kunnat bekräftas i större kliniska studier. Därför är det svårt att sia i hur dessa kommer att fungera, säger han.

Få nya läkemedel
Hösten 2006 godkändes natalizumab (Tysabri) i Europa för behandling av patienter med skovvis multipel skleros som inte når tillräcklig effekt med nuvarande behandlingar och för patienter med ett snabbt sjukdomsförlopp.
Natalizumab godkändes 2004 i USA men drogs tillbaka året därpå efter några fall av den ovanliga men mycket allvarliga hjärnvirusinfektionen PML. Men i juni 2006 godkände FDA ett återinträde på marknaden med vissa restriktioner.

– Tysabri är ett tillskott i behandlingen men fortfarande är erfarenheterna begränsade. Eftersom det är det första nya MS-läkemedlet på fem år är det ett välkommet tillskott, säger Sten Fredrikson.
Hittills finns det inga jämförande studier med andra läkemedel, men tillgängliga data talar för att effekten på skovfrekvens och handikapputveckling är större än för betainterferoner. På grund av risken för PML och andra infektioner rekommenderar Läkemedelsverket att patienterna kontrolleras regelbundet.

Tidig behandling
Alla tillgängliga bromsmediciner vid MS är tänkta att användas tidigt i sjukdomsförloppet eftersom det är under de första åren som patienterna har mest inflammatoriska förändringar.
– Det är individuellt vilket läkemedel som patienterna svarar på och en av MS-behandlingens stora frågor är vem som ska ha vilket preparat. Här får man prova sig fram, säger Sten Fredrikson.

Flera sjukdomar
Orsaken till MS är inte klarlagd, men en hypotes är att kroppens eget immunförsvar angriper myelinskidor och på så sätt orsakar sjukdomen. På senare tid har det diskuterats om det också kan finnas en annan degenerativ del i sjukdomen senare i förloppet.
– En annan mycket aktuell fråga är om MS är en eller flera sjukdomar, säger Sten Fredrikson.
– Det lutar mycket åt att det kan vara flera olika sjukdomar eftersom den ser så olika ut hos olika individer. En framtida vision är att kunna skräddarsy behandlingen för varje patient.

Någon säkert fastställd orsak till att Parkinsons sjukdom uppstår finns inte. Fortfarande är orsaken till att de nervceller som producerar signalsubstansen dopamin bryts ned okänd och omdebatterad. Sannolikt kan ett flertal olika mutationer under vissa förhållanden ge upphov till sjukdomen.

– Men det forskas mycket på Parkinson. Sjukdomen är ju en slags modell för hjärnans funktion i största allmänhet. Mycket av framgångarna på andra fält kan också härledas från dopaminforskningen, säger docent Bo Johnels, överläkare vid neurologiska kliniken på Sahlgrenska Universitetssjukhuset.

Det finns många teorier om sjukdomens uppkomst.

– En omhuldad sådan säger att det är ett fel i nervcellernas genetiska kod som gör att det ansamlas ett ämne, alfa-synuclein, i hjärnan. När halterna blivit för höga faller de ut och förgiftar dopamincellerna.

En teori som Bo Johnels menar är trolig och som påminner om utvecklingen vid Alzheimers sjukdom.

– Idag har vi inte något som kan bromsa sjukdomen. Men Arvid Carlsson försåg världen med verktyg som vi blivit allt bättre på att använda.

Den normala behandlingen idag med läkemedel och, vid avancerad Parkinson, så kallad elektrostimulering i hjärnan, förbättras sakta men säkert. Men speciellt för yngre patienter är också rehabilitering mycket viktigt, säger Bo Johnels.

– Läkemedelsbehandlingen optimerar rörelseförmågan men har ofta inte så stor effekt mot de kognitiva problemen. Och så finns de emotionella problemen. Att få besked om en sådan här sjukdom innebär ju ofta en kris.

Motoriska komplikationer

Behandling med levodopa, som stimulerar produktionen av dopamin, är den grundläggande behandlingen. Men frågan om hur behandlingen ska inledas har länge debatterats och det råder fortfarande inte konsensus.
Effekten av levodopa är mycket bra, men redan efter några års behandling brukar motoriska komplikationer, dyskinesier, uppkomma.

Ett synsätt är att levodopa accentuerar den degenerativa processen.
En skola menar därför att man bör skjuta upp insättandet av dopa. Ett synsätt som Tommy Eriksson, apotekare och en av författarna till behandlingskapitlet om Parkinsons sjukdom i Läkemedelsboken ansluter sig till.

– Det är visat att risken för komplikationer minskar om man inleder behandlingen med en dopaminagonist, säger han.

– Dopaminagonister eller L-dopa i doser om max 400 mg/dygn är förstahandsbehandling. Det är rimligt att börja med en dopaminagonist och lägga till L-dopa om man inte får tillräckligt bra symtomlindring.

Någon helt enhetlig linje finns dock inte, och Bo Johnels påpekar att eftersom dopaminagonisterna inte är lika effektiva riskerar man underbehandling.

– Eftersom sjukdomen är oerhört individuellt utformad måste behandlingen inrikta sig mot de symtom som är viktigast för den enskilda patienten att få hjälp med.

Svensk uppfinning

För svårt sjuka Parkinsonpatienter finns möjlighet att tillföra levodopa i infusionsform direkt i tolvfingertarmen. Men problemet har varit beredningsformen.
Uppsalaföretaget NeoPharma fann dock lösningen, en pseudoplastisk gelberedning. Våren 2004 godkände Läkemedelsverket preparatet för försäljning under namnet Duodopa och företaget gör nu ett mindre segertåg över världen. Doseringen styrs med hjälp av en bärbar pump och patienten kan själv byta kassetten med läkemedlet.

– För patienter som inte kan hållas anständigt stadigt rörliga med hjälp av tabletter är det här en bra chans, säger Bo Johnels.

Svårt finna såväl bot som broms

Den stora utmaningen är ett läkemedel som bromsar eller förhindrar symtomens orsak, nervcellsdöden inom de basala ganglierna.

– Det är den stora grejen. MAO-B-hämmaren rasagilin (Azilect) har nyligen godkänts för försäljning och det har spritts bland patienter och andra att medlet skulle vara neuroprotektivt. In-vitro modeller och djurexperimentella data antyder att det kanske är så, men det finns inga som helst kliniska bevis, säger Tommy Eriksson.

– Det sa man också om MAO-hämmaren selegilin som introducerades i Sverige för drygt femton år sedan. Men i uppföljningsstudier över längre tidsperioder visade det sig att den inte har någon nervskyddande effekt. Däremot kan det fungera som tillläggsbehandling till levodopa för att reducera dosglapp.

Fördelen med rasagilin jämfört med selegilin är, säger Tommy Eriksson, främst att biverkningar som ortostatism och mardrömmar tycks vara mindre vanligt, även om det förekommer.

En stor begränsning med rasagilin är, menar Tommy Eriksson, att patientsäkerhetsdata är mycket ofullständiga. Vid registreringen fanns data för färre än 2 000 patienter.

– Vi vet alltså nästan inget om ovanliga och potentiellt mycket allvarliga biverkningar.

Förutom Azilect och Duodopa har under 2000-talet kombinationspreparatet Stalevo med levodopa, dekarboxylashämmare och entakapon introducerats på den svenska marknaden.

Även om det inte kommit några farmaka med nya angreppssätt anses området relativt forskningsintensivt. Det pågår till exempel tester med nya läkemedel riktade mot andra signalämnen än dopamin, som också är störda vid sjukdomen.

Nya strategier

Försök som gjordes i Lund på 1990-talet visade att man kunde få transplanterade fosterceller att överleva, växa in och producera dopamin i mottagarens hjärna. Men tillgången på nervceller från embryon är begränsad.
Odlade nervceller är det som är aktuellt i den fortsatta utvecklingen av tekniken.
Bo Johnels är övertygad om att möjligheten att motverka effekterna av nervcellsbortfallet med transplantation av stamceller kommer att visa sig användbart.
Men det dröjer. Och han är tveksam till om det kommer att bota sjukdomen.

– När nervsystemet utvecklas anläggs de här cellerna i hjärnstammen och sedan växer nerverna upp i storhjärnan och tar kontakt. Om man kan upprepa den bravaden genom att implantera celler vet vi inte. Det troliga är att man implanterar dem på målorganet och får en liten ?dopaminfabrik? där, ungefär som man gjorde med fostercellerna.

– Förhoppningsvis levererar den sedan dopaminet lugnt och stilla och på rätt sätt så att verkan blir bättre och jämnare än med medicinerna.

En annan framtida terapi är att med tillväxtfaktorer bromsa sjukdomen.

– Försök har gjorts i USA, men om det är en fungerande strategi vet vi ännu inte.

I ett första steg ska utredaren lämna förslag som gör det möjligt för fler aktörer än Apoteket att bedriva detaljhandel med läkemedel, såväl receptbelagda som receptfria. Förutsättningen är att aktörerna beviljas tillstånd. För det krävs farmacevtisk kompetens hos den som bedriver verksamheten. Förslaget ska presenteras senast vid årsskiftet.

I ett andra steg, som ska vara klart första april 2008, ska utredaren komma med ett förslag som gör det möjligt att sälja vissa receptfria läkemedel i detaljhandeln.

Utredaren ska även lämna förslag på alternativ till dagens prissättning inom förmånssystemet. Han kan föreslå en förändring redan innan det första delbetänkandet är klart.
Utredaren ska också bland annat
ge förslag på:

o ett system som tryggar tillgängligheten i glesbygd.

o hur andra än Apoteket ska kunna driva sjukhusapotek samt distribuera läkemedel till slutenvården.

o hur vaccinationsförsörjning, Giftinformationscentralen, tillhandahållande av licens- och extemporeläkemedel samt dosdispensering ska organiseras och finansieras

o vilken myndighet eller annan organisation som ska överta hanteringen av olika register.

Han ska också bland annat analysera;

o vilka effekterna kan bli om prissättningen på läkemedel inte är enhetlig i landet

o hur uppföljningen av utbyte av läkemedel eller ett motsvarande nytt system kan organiseras och genomföras

o hur distanshandeln ska vara utformad

o om åldersgräns för receptfria medel bö

Sedan tidigare finns cancerläkemedel som hämmar angiogenes, blodkärlsnybildning. Ett nytt angreppssätt är att istället öka bildandet av blodkärl. Men de nya blodkärlen fungerar sämre och tumören kan därmed inte växa till.
De flesta angiogeneshämmare har ett protein kallat VEGF som mål. Den nya läkemedelskandidaten verkar på en annan molekyl, DLL4, beskriver forskarna i en rapport i tidskriften Nature (2006;444:1032).
Att kombinera de båda metoderna kan vara mer verksamt än teknikerna var för sig, är deras slutsats.

En japansk studie visar att epilepsiläkemedlet zonisamid kan förbättra skakningar och andra symtom hos Parkinsonpatienter. I studien, som publicerades i januarinumret av American Academy of Neurology, ingick 278 patienter som inte svarat på standardbehandling.
Patienterna delades in i tre grupper som fick 25, 50 eller 100 mg per dag av zonisamid eller placebo under tre månader. En tredjedel av de som fick zonisamid förbättrades upp till 30 procent i sina sjukdomssymtom. Den mest signifikanta förbättringen sågs i gruppen som fick högst dos.

Befintliga antibiotika kan under rätt förutsättningar vara verksamma mot fler bakterietyper än man tidigare trott. Det visar en studie av professor Måns Ehrenberg vid Uppsala universitet som publicerades i tidskriften Physical Review Letters.

Enligt studien kan genetiskt identiska bakterier svara helt olika på antibiotika beroende på om de växer snabbt eller långsamt då de utsätts för behandlingen.