Månads arkivering augusti 2005

Vid födointag stimulerar tarmhormonet GLP-1 insulinfrisättning. En höjd nivå av hormonet skulle därför hjälpa typ 2-diabetiker att sänka sin blodsockernivå. Men eftersom GLP-1 har kort halveringstid är det lönlöst att administrera själva hormonet till patienter, då det bryts ner snabbt.
För att tillämpa kunskapen om GLP-1 finns det två andra vägar att gå, menar Suad Efendic, professor i endokrinologi vid Karolinska institutet. Hans forskargrupp var först i världen med att påvisa hormonets antidiabetogena effekt.

Peptid från ödla

Antingen kan man skapa en analog till hormonet. I sådana fall krävs att analogen har längre halveringstid än mänskligt GLP-1. Ett sådant läkemedel finns redan godkänt i USA sedan den 1 juni, nämligen Amylin Pharmaceuticals och Eli Lillys exenatid (Byetta). Det är en naturlig peptid som kommer från den amerikanska ödlan gilamonster. Peptiden är mycket lik mänskligt GLP-1, men har längre halveringstid.

Den andra vägen är att hämma nedbrytningen av GLP-1. Sitagliptin som utvecklas av MSD tillhör en klass substanser som gör just det. Medlet blockerar enzymet dipetidylpeptidas 4 (DPP4) som bryter ner GLP-1.

Multicenterstudier utförda på över tusen patienter som presenterades av MSD på American Diabetes Associations möte i San Diego under sommaren har visat att sitagliptin tycks ha flera fördelar jämfört med dagens antidiabetika.
Läkemedlet, som administreras peroralt, gav ingen viktuppgång hos försökspersonerna och risken för hypoglykemi var låg. Anledningen till att lågt blodsocker undviks är att sitagliptin, till skillnad från dagens sulfonureider, endast verkar då blodsockerhalten är hög.

MSD är inte det enda företag som arbetar med DPP4-hämmare; bland annat har Novartis en liknande produkt i pipeline.

Ingen försämring

Suad Efendic är positiv till att företagen utvecklar medel med principen att höja GLP-1-halten i blodet.

? I djurförsök har betacellsfunktionen bevarats både vid behandling med GLP-1-analoger och med DPP4-hämmare. Det finns en stor förhoppning att betacellsfunktionen ska bevaras också hos människor med dessa läkemedel. Då blir inte patienterna sämre och sämre som det är idag, säger han.
Vid årsmötet för European Association for the Study of Diabetes i september ska MSD för första gången presentera resultat för sitagliptin för en europeisk publik.

I slutet av augusti månad ska domstolen avgöra om den ska ta upp målet för huvudförhandling. En förälder har stämt försäkringsbolaget Trygg Hansa som sagt nej till krav för ersättning för barnets autism.

Enligt pappan utvecklades sonen normalt efter en normal förlossning och var ett socialt barn fram till vaccinationen, rapporterar Sveriges Radio.

Frågan om så kallad MPR-vaccination har debatterats länge, i synnerhet efter en artikel i tidskriften Lancet 1998. Men omfattande studier har inte funnit några samband mellan vaccinet och risk för autism. Högsta domstolen i Danmark slog nyligen fast i ett liknande fall att vaccinet inte orsakar autism.

Man räknar med att var tredje person i Sverige någon gång under sin livstid kommer att drabbas av en cancersjukdom. Den främsta förklaringen är att vi lever allt längre. Två tredjedelar av de drabbade är över 65 år när diagnosen ställs.

Även om ökningen blir betydligt måttligare om man korrigerar för en åldrande befolkning, så har cancersjukdomar blivit vanligare i Sverige även bortsett från den ökande medellivslängden.

Drygt 20 000 personer om året har på senare tid avlidit i en cancersjukdom. Det är därmed den näst vanligaste dödsorsaken efter hjärtkärlsjukdomar, som orsakade drygt 42 000 döds-
fall 2002.

Däremot har prognosen vid cancer blivit allt bättre, även om den varierar kraftigt för de olika cancersjukdomarna. På drygt trettio år har den relativa tioårsöverlevnaden mer än fördubblats för män, från 21 procent 1970 till knappt 48 procent idag. För kvinnor har den förbättrats med drygt en tredjedel, från 34 till 56 procent (Den relativa tioårsöverlevnaden visar hur stor andel cancerpatienter som överlever tio år eller mer efter diagnos jämfört med den svenska normalbefolkningen i motsvarande ålder).

– Den viktigaste generella förklaringen till bättre överlevnad tror jag faktiskt är tidig upptäckt. Men förstås också förbättrade behandlingsmetoder, där operation kombinerad med strålning är det som räddar flest liv, säger Bengt Westermark, professor i tumörbiologi vid Uppsala universitet.

Att livmoderhalscancer till exempel minskat med hälften sedan början av 1970-talet i Sverige anses främst bero på att man med cervixscreening tidigt upptäcker och kan behandla förstadier till sjukdomen.

– Den förbättrade överlevnaden vid kolorektal cancer beror framför allt på bättre operationsmetoder och strålbehandling. De bättre resultaten vid bröstcancer är en kombination av det och adjuvant behandling med tamoxifen, säger Bengt Westermark.

– Den goda prognosen för testikelcancer, där tioårsöverlevnaden idag räknas som drygt 96-procentig, tillskrivs upptäckten att cisplatin har god effekt mot sjukdomen.

Livsstilen förklarar det mesta

Man kan säga att all cancer är genetisk, eftersom det krävs förändringar av arvsanlagen för att cancer ska uppstå. Men förändringarna av arvsanlagen är i regel förvärvade under livstiden. Bara en tiondel av all cancer betecknas som ärftlig.

– Idag har vi så mycket information att vi faktiskt vet att också cancer har med livsstil att göra.

– Folkslag som flyttat från en kontinent till en annan erövrar efter någon generation samma cancerpanorama som befolkningen dit man flyttat.

Bengt Westermark exemplifierar med den japanska grupp som kom till Kalifornien och nu drabbas av amerikanska tumörsjukdomar som bröst- och koloncancer.

– Västerlandet är exceptionellt när det gäller just bröstcancer och cancer i tarmen. Det är så att säga "våra" cancersjukdomar.

Medan skillnaden i ändtarmscancer fram för allt förklaras med skillnad i kost; män i Danmark har till exempel 20 gånger högre risk att drabbas än män i Niger i Afrika, är förklaringarna till skillnaden i förekomst av bröstcancer osäkrare.

– Men man tror ju faktiskt att hormonbehandling av kvinnor i klimakteriet i västvärlden är en av förklaringarna. Och nu när den minskar kommer incidensen att gå ned, gissar man.

Jämför man cancersjukdomars incidens är det slående, på ett mycket generellt plan, påpekar Bengt Westermark, att medan de vanligaste cancersjukdomarna i väst är livsstilsrelaterade är det infektioner som ligger bakom cancerutvecklingen i fattigare länder.

Livmoderhalscancer som idag är ovanlig i Europa räknas som en av de vanligaste cancerformerna globalt och drabbar varje år cirka en halv miljon kvinnor.

– I tredje världen har man inte den tidiga upptäckt vi har, men nog så mycket HPV-virus som anses ha stor betydelse för uppkomsten av sjukdomen.

Levercancer orsakad av hepatit-B virus är också en relativt vanlig cancerform i Sydostasien och stora delar av Afrika, medan den är ovanlig i Europa.
Och upp till hälften av all magsäckscancer, en av de vanligaste cancersjukdomarna i världen, orsakas, anser man, av bakterien Helicobacter pylori.

I fattiga länder räknar man med att en majoritet av befolkningen är infekterad med bakterien, vilket anses bidra till att magsäckscancer globalt är en av de vanligaste cancersjukdomarna. Cirka 900 000 människor insjuknar varje år. Men i Västeuropa har den här cancerformen minskat.
Minskningen tillskrivs främst att vi idag äter betydligt mindre konserverad och nedsaltad mat som också anses bidra till cancerformen.

"Väldig paradox"

Den största "killern" globalt, och fortfarande också i Sverige, är lungcancer, påpekar Bengt Westermark.
Drygt 3 000 dog av lungcancer i Sverige 2002, knappt 1 500 av bröstcancer och 2 300 av prostatacancer. Varje år insjuknar en och en kvarts miljon människor i cancerformen i hela världen.

– Det är det som är så anmärkningsvärt, att den cancerform som man har bäst kläm på hur man ska förebygga är den som skördar flest offer. Det är på något sätt en väldig paradox. Om vi utrotade rökningen skulle det vara en ovanlig tumörform.

Förbättringen i överlevnad är också mycket måttlig om ens någon alls, säger Bengt Westermark. Skälen till det är bland annat att sjukdomen ofta upptäcks i ett sent stadium, eftersom symtomen är diffusa och att det inte finns någon metod för screening.

– Men det är också så att tumörernas biologi i stort sett bestämmer utfallet av behandling. En del tumörer är strålkänsliga, men det är inte de här tumörerna.

I utvecklingsländerna där tobaksrökningen fortfarande ökar kraftigt räknar man med att miljontals människor kommer att drabbas av sjukdomen om några årtionden.

I 16 kliniska studier av det storsäljande antidepressiva läkemedlet paroxetin, som inkluderade mer än 1500 personer, gjordes sju självmordsförsök av personer i paroxetingrupperna, men bara ett av personer som fått placebo.

Även självmordstankar var vanligare bland de paroxetinbehandlade, med en faktor tre till ett.

Studien är utförd av Ivar Aursnes och medarbetare vid Oslo universitet och nyligen publicerad i tidskriften BMC Medicine. Den uppmärksammas i dagens utgåva av brittiska The Times.

Cirka 80 procent av alla cancerläkemedel i tidig utveckling idag har ett molekylärt mål för sin verkan och under de kommande åren väntas den andelen öka ytterligare. För den här utvecklingen har forskningen kring det mänskliga genomet haft stor betydelse.

– I takt med att vår förståelse av de molekylära mekanismer som ligger bakom cancerutvecklingen ökar kan vi också hitta nya målmolekyler. Det är dock ännu för tidigt att säga hur långt den målbaserade terapin kommer att nå inom överskådlig tid, säger Bengt Westermark, professor vid Uppsala universitet och nytillträdd forskningschef på Cancerfonden.

Han menar att särskilt monoklonala antikroppar och angiogeneshämmare inger hopp. Cancervaccin, som idag i den mest renodlade formen utvecklas mot humant papillomvirus, är också ett lovande forskningsfält.

De flesta målinriktade cancerläkemedel befinner sig än så länge i preklinisk fas, men några är redan godkända. De studeras för att användas ensamma, i kombination med varandra, eller i kombination med andra cancerbehandlingar som kemoterapi.
En annan förändring är att man alltmer frångår att kategorisera olika cancerformer efter de organ som drabbas ? lungcancer, levercancer och så vidare ? och i stället ser på sjukdomen utifrån det specifika fel som är orsaken.

Mer än en gen

Ett problem med målinriktade läkemedel är att många av dem bara angriper en genetisk orsak till cancersjukdomen. Men oftast ligger det flera mutationer bakom en cancercells förmåga att dela sig ohämmat, stimulera bildandet av kärl i tumörerna och sprida sig i kroppen.

Vid vissa cancerformer tycks det dock räcka att bara angripa en genetisk defekt, som imatinib (Glivec) gör vid behandling av kronisk myeloisk leukemi. Här är dock senare resistensutveckling ett reellt problem.

Förutom att ta reda på vilka mutationer som ligger bakom cancern krävs också att läkemedelsföretagen kan samarbeta om att utveckla effektiva kombinationsbehandlingar. Hittills känner man till minst 200 mutationer som har betydelse för utveck-
lingen av cancer, men idag är bara cirka 25 av dessa föremål för läkemedelsforskning.

Ökade krav på företagen

För en del målinriktade läkemedel finns gentester som identifierar vilka patienter som har god chans att svara på behandlingen. Många menar att det bör ställas större krav på företagen att ta fram sådana test.

Behandling av genetiskt definierade subgrupper antas i många fall kunna ge behandlingsvinster, men mindre patientgrupper betyder samtidigt mindre försäljning. Det är dessutom kostsamt att ta fram ett genetiskt test parallellt med läkemedlet.

-I det fall man har en terapi som riktar sig mot en bestämd målmolekyl eller biokemisk process bör man absolut kunna visa att terapin fungerar just mot den i det enskilda fallet, säger Bengt Westermark.

I USA har trycket hårdnat från patientorganisationerna på att ta fram genetiska test och FDA har kommit med riktlinjer som ska klargöra hur myndigheten ska bedöma ansökningar för farmakogenomiska data och vilka underlag som kommer att krävas för ett godkännande.

De nya, målinriktade läkemedlen påverkar olika stadier av utveckling, tillväxt och spridning av cancern. Många av terapierna fokuserar på tillväxtfaktorer som är involverade i cancercellens signalprocess (signaltransduktionshämmare).

Läkemedlen kan blockera specifika enzym eller receptorer för tillväxtfaktorn. Läkemedlet imatinib (Glivec) som är godkänt för en ovanlig form av tarmcancer och kronisk myeloisk leukemi, är riktat mot ett felaktigt fungerande enzym som bildas i cancerceller och stimulerar okontrollerad tillväxt.

Ett annat exempel är Astrazenecas Iressa (gefitinib), mot avancerad icke småcellig lungcancer. Molekylen är riktad mot tillväxtfaktorn EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) som överproduceras av många typer av cancerceller.

I juni publicerades en studie som visar att ett genetiskt test kan visa vilka lungcancerpatienter som har nytta av Iressa och den liknande substansen erlotinib (Tarceva).

Astrazeneca hade ursprungligen hoppats på en bredare användning, men i januari nödgades företaget dra tillbaka sin ansökan inom EU vad avser Iressa för behandling av icke småcellig lungcancer.

Även om Iressa fortfarande finns tillgängligt på den amerikanska marknaden är användningen där starkt begränsad. National Cancer Institute i USA drog i slutet av april in sitt stöd till en studie på Iressa därför att läkemedlet inte ökade patienternas överlevnad.

Enligt Per Dalen vid Astrazenecas forskningsavdelning i Södertälje finns det pågående och planerade prospektiva studier i USA och Japan med Iressa på subgrupper av patienter med EGFR-mutationer. Han menar att det är svårt att spekulera i hur det hade påverkat utvecklingen för Iressa om mutationen varit känd tidigare.

Orsakar celldöd

Ett annat angreppssätt går via läkemedel som orsakar cancerceller att genomgå programmerad celldöd, så kallad apoptos, genom att inverka på proteiner som är involverade i processen.

Ett sådant läkemedel är bortezomib (Velcade) som numera är godkänt för behandling av benmärgscancer (se LMV 11/04). Medlet verkar genom att hämma det så kallade proteasomet.
Andra strategier som monoklonala antikroppar, cancervaccin, angiogeneshämmare och genterapi, kan också betraktas som målinriktad terapi eftersom de påverkar tillväxten av cancerceller och inte påverkar andra celler.

Bland de viktigare nya bidragen till cancerterapin från dessa läkemedelsgrupper kan nämnas cetuximab (Erbitux), som godkändes under fjolåret (läs mer i LMV 9/04). Molekylen, som är den första monoklonala antikroppen för behandling av kolorektal cancer, är riktad mot receptorn för EGFR som uttrycks i tumörerna hos närmare 90 procent av patienterna med koloncancer. Det finns redan ett gentest som kan avgöra om behandlingen ger effekt (läs mer i LMV 9/04).

Angiogeneshämmaren bevacizumab (Avastin) godkändes i januari i år för behandling av metastaserad kolorektalcancer. Den hämmar kärlnybildning och hindrar därmed tumörens tillväxt (se LMV 7-8/04). Principen har rönt stort intresse och idag finns över 60 angiogeneshämmare i klinisk utveckling.

Aktiverar immunförsvaret

Behandling med cancervaccin eller immunterapi bygger på upptäckten att cancerpatienter har ett mycket svagt immunsvar mot sina egna tumörceller. Hypotesen går ut på att stärka patientens immunförsvar och specifikt rikta det mot tumören för att förhindra återfall.

Nyligen genomförde professor Pavel Pisa vid Karolinska institutet i Stockholm den första kliniska studien i Sverige där nio svårt sjuka patienter i prostatacancer fick upprepade vaccina-
tioner under ett halvår. Hos de patienter som fick den högsta dosen skedde en kronisk förbättring och deras immunsvar stärktes. Eftersom det var en liten studie är det fortfarande för tidigt att säga om alla patienter svarar lika bra på behandlingen.

– Hur bra man kan aktivera immunsystemet mot tumören beror inte bara på cancern utan på individens egna förutsättningar. Immunsystemet fungerar på olika sätt hos olika individer, säger Pavel Pisa.

Inom ett år hoppas han kunna gå vidare med en större studie. Han påpekar att metoden kan fungera lika bra på andra typer av cancer, man byter bara ut prostataspecifika antigen mot andra.

– Jag tror att framtidens behandling av cancer kan bli en kombination av beprövade terapier som strålning, cellgifter och kirurgi tillsammans med olika slags tumörvacciner, säger han.