Månads arkivering november 2002

På hemsidan och i nr 5/02 har Läkemedelsvärlden redovisat Lifestudiens resultat och det brev som MSD skickade ut till 7000 svenska läkare kort efter studiens publicering.
Brevet var underskrivet av studiens huvudprövare, Björn Dahlöf, och beskrev studiens resultat i positiva ordalag med uttryck som ?överlägsna fördelar? och ?överlägset minskad risk?.
Brevet skickades ut på Göteborgs Universitets brevpapper men i kuvert utan avsändare. Dessutom, enligt MSD, av misstag och för snabbt, och enligt Björn Dahlöf utan hans vetskap.
IGM tog upp brevet som ett initiativärende och fällde MSD för tilltaget. Björn Dahlöf svarar för brevets innehåll vilket skyddas av Tryckfrihetsförordningen.
MSD medgav i sitt svaromål att brevet distribuerats i strid med reglerna och ålades av IGM att betala en IGM-avgift om 60000 kronor.
Diskussionen har nått även till stora medicinska tidningen Lancet. Där redovisas i några debattartiklar att MSD återigen har skickat ut brevet till ett stort antal läkare även i andra länder, bland annat Holland. Tonen och positivismen genomsyrar breven som får skarp kritik av författarna.n

Under huvudrubriken anges ?Atacand skyddar hjärnan ? 28 % minskad risk för stroke?. I brödtexten presenteras studien med ?SCOPE följde nästan 5000 patienter under 3-5 år och visade en riskreduktion för icke-fatal stroke på 28 % vid behandling med Atacand jämfört med konventionell behandling?.
IGM är kritisk till att Astrazeneca i annonsen inte anger vilket mått på riskreduktion som menas. I övrigt saknar annonsen uppgift om hur den angivna riskreduktionen har räknats fram.
Astrazeneca godtar anmärkningarna och skriver att man redan uppmärksammat bristerna och försökt stoppa vidare annonsering. Man lovar att skärpa sina interna granskningsrutiner.
IGM menar att det är av yttersta vikt att alltid ange vilken slags riskreduktion som redovisas och vilken betydelse det har.
Både IGM och NBL är glasklara i sin bedömning av marknadsföring där studier presenteras endast i form av relativ riskreduktion, vilket kan ge ett överdrivet intryck. Detta kan nyanseras genom att dessutom ange absolut riskreduktion eller ?numbers needed to treat?.
Då Astrazeneca bara anger relativ riskreduktion, finns det risk att läsaren kan uppfatta denna uppgift som ett påstående om riskminskning för varje patient som behandlas med Atacand. Därför blir annonsen vilseledande och SCOPE-studien åberopas inte på ett nyanserat och rättvisande sätt vilket strider mot artiklarna 4 och 11 i regelverket. Astrazeneca åläggs att betala en IGM-avgift om 60000 kronor.n

Anmälarna (LL) anmärker på annonsens utformning och speciellt på uttrycket ?Redan inom en vecka var skillnaden signifikant jämfört med paroxetin, inom två veckor med citalopram och inom tre veckor med fluoxetin?.
LL menar att det leder till att läsaren får uppfattningen att man i olikas studier kunnat påvisa en tidigare effekt, lite varierade beroende av jämförelseläkemedel.
För paroxetin visas signifikant skillnad för mirtazapin efter en vecka men inte under några andra veckor. För citalo- pram visas signifikant skillnad vid två veckor för tre av fem använda mätmetoder, inte för övriga metoder eller vid andra tidpunkter i studien. För fluoxetin visas signifikant skillnad vid tre och fyra veckor, men inte vid någon annan vecka.
LL anser det mycket vilseledande att Organon (O) anger att Remeron är överlägset ?redan efter? en viss tid då andra jämförelser inte kan skilja behandlingarna åt.
O bestrider att annonsen skulle vara vilseledande, menar att man inte övertolkar studiernas resultat och anser att det finns täckning för påståendet i annonsen. Uttrycket ?överlägset redan efter? har inte O använt i annonsen.
I Os referens finns tre studier. De är alla på 6-8 veckor, de jämför mirtazapin (Remeron) med paroxetin, citalopram och fluoxetin, antalet patienter ligger på mellan 60 och 136 i både den aktiva och i kontrollgruppen. O anser att detta antal är fullt tillräckligt.
IGM:s bedömning gäller bara annonsens utformning, inte att vara skiljeman i den vetenskapliga debatten. Därav följer att IGM bedömer att O övertolkar författarna i de refererade studierna, som uttrycker sig försiktigare. O anger i annonsen reservationslöst att Remeron har en konstaterad tidigare effekt än jämfört läkemedel i refererade studier.
Formuleringen ?Redan inom en vecka ? inom två veckor ? inom tre veckor?? tillsammans med huvudrubriken ?TIDIG effekt vid depression? är därför ovederhäftig och strider mot artikel 4 i regelverket. Organon åläggs därför att betala en IGM-avgift om 60000 kronor.n

År efter år ligger kodein i topp i förfalskningsstatistiken. För populära substanser som dextropropoxifen och flunitrazepam har reglerna ändrats för att minska förfalskningar och missbruk. Så är inte fallet för kodein.
? Vi ville få med kodein när man införde förändringarna för dextropropoxifen, säger Stina Jacobsson, chefsinspektör på Apoteket och den som handhar förfalskningsärenden på huvudkontoret.
Det tog Läkemedelsverket dock ingen hänsyn till. Kodeinpreparat behöver inte förskrivas på särskild blankett.
På telefonrecept är det däremot fritt fram att ringa in kodeinläkemedel för tre månaders bruk utan att farmacevten måste kontrollringa.
? Förslaget till ändrade regler omfattade både dextropropoxifen och kodein. Men när vi gick igenom remissvaren ansåg vi inte att det var relevant att ändra reglerna även för kodein, säger Helena Calles, apotekare på juridiska funktionen på Läkemedelsverket.
Av de remissvar läkemedelsverket hänvisar till var 16 av 19 svarande positiva eller hade ingen kommentar till att införa ändringar både för dextropropoxifen och kodein. Däribland Sveriges Läkarförbund, Sveriges Tandläkarförbund, Vårdförbundet, Apoteket AB, Socialstyrelsen och Riksåklagaren.

Förändring skulle bli dyrare
Svensk Förening för Allmänmedicin ville först se en tydligare utredning av risker och därefter att alla centralt verkande analgetika förskrivs på särskild blankett. Landstingsförbundet var tveksamma främst av ekonomiska skäl. De befarade att förändringen skulle kunna leda till förändrat förskrivningsmönster med övergång till tramadol och coxiber vilket skulle bli avsevärt mycket dyrare. För LIF svarade främst Pharmacia som ansåg att missbruksgraden av Treo Comp är låg och att en förändring skulle kunna medföra en obefogad rädsla hos patienterna.
För läkarkåren innebär förfarandet med två receptblanketter ett merarbete påpekar Läkarförbundets ordförande Bernhard Grewin. Han menar att risken att läkemedel kommer i fel händer eller används på felaktigt sätt måste vägas mot det merarbete den särskilda receptblanketten medför.
? Om det visar sig när man följer kodein att riskerna är betydliga får man överväga att inkludera även kodeinpreparaten i det här. Myndigheterna får göra en avvägning.

Den svenska läkemedelsindustrins framgångssaga är välkänd. De båda jätteföretagens internationalisering och utflyttningar av forskning, parat med den globala pipelinetorka som råder för närvarande, har dock fått bilden att mörkna något. Astrazenecas koagulationshämmare ximelegatran (Exanta) är en av få helsvenska originalprodukter som väntas nå marknaden inom den närmaste tiden.

Hur ska Sverige behålla sin topposition inom läkemedelsutvecklingen? Stiftelsen för strategisk forskning kom 1998 med ett förslag till dellösning genom att instifta ett nationellt program för läkemedelsutveckling (National network for drug development, NNDD). Satsningen, som inleddes året därpå, utgör det första organiserade, systematiska samarbetetsprojektet mellan de akademiska disciplinerna klinisk farmakologi och farmaci i landet.

Stiftelsen har plöjt ner 47 miljoner kronor i programmet, och till dags dato har 19doktorander ? tio inom farmaci och nio inom klinisk farmakologi ? rekryterats, liksom 13 postdoktorala forskare.
Forskare vid farmacevtiska fakulteten i Uppsala, Göteborgs och Lunds medicinska fakulteter och Karolinska institutet är finansierade genom NNDD-programmet.

NNDD-forskarna deltar i gemensamma utbildningsblock inom bland annat läkemedelsutveckling och projektledning. Programmet omfattar främst unga forskare och genomsyras av ett tvärvetenskapligt tänkande. Projekten har också genomgående hög industriell relevans.

? Traditionellt har akademin stått för idéutveckling och industrin för produktutveckling. Forskarna inom ramen för NNDD får en tydligare utblick mot potentiell produktutveckling. Den här satsningen kommer att ge industrin en ny generation av välutbildade forskare med erfarenhet av att arbeta i nätverk. De kommer att kunna bidra till svensk läkemedelsindustris fortsatta konkurrenskraft, säger Thomas Hedner, professor i klinisk farmakologi vid Göteborgs universitet och programdirektör för NNDD.

Programmet har inneburit en total ökning i utbildningsplatser på doktorandnivå inom läkemedelsområdet på mellan 20 och 25 procent.

Tusen blommor

En ambition är att skapa informella nätverk mellan forskare inom programmet, men också mellan akademin och industrin för att överbrygga den omvittnade klyftan mellan dessa världar. Årliga vetenskapliga möten där forskare och handledare träffas och redovisar projektens status fyller en nätverksbyggande funktion. Representanter från industrin ? som också medverkar aktivt i NNDD:s styrelse ? bjuds också in till dessa möten. I år hölls sammankomsten i uppländska Gimo i oktober.
Projektpresentationerna i Gimo gav en bild av en rad intressanta men utifrån betraktat ganska spretande projekt. Är NNDD-satsningen inte bara nya kläder för en i grunden ganska ofokuserad och idéstyrd konventionell universitetsforskning?
? Det finns ett stort egenvärde i att låta tusen blommor blomma. Så skapas en bra grogrund för idéutveckling. Industrin snävar ned det hela när man väljer vilka projekt man sedan vill gå vidare med, säger Gillis Johnsson, professor vid Astrazeneca i Mölndal och styrelseordförande i NNDD-programmet.
? NNDD-programmet kommer säkert att stimulera unga forskare inom läkemedelsområdet till entreprenörstänkande. Om vi lyckas med detta och åstadkommer en hög kvalitet i de pågående avhandlingsprojekten så har engångssatsningen lyckats, säger Thomas Hedner.

På ett barnsjukhus i Paris har Marina Cavazzana-Calvo och Alain Fischer behandlat en grupp barn med den sällsynta immunbristsjukdomen scid. Den vanliga behandlingen mot sjukdomen är en benmärgstransplantation, ofta med dåliga resultat och svåra biverkningar. Barnen i den franska studien har i stället fått en ny gen i sina egna blodstamceller, som då kan utvecklas till de T-celler som krävs för ett fungerande immunförsvar. Det är den första lyckade genterapistudien.

Vid en rutinkontroll våren 2002 visar sig en pojke i studien, två och ett halvt år gammal, ha förhöjd koncentration av T-celler. Pojken har vattkoppor och forskarna bedömer det som normalt. Men vid återkontrollen några månader senare har koncentrationen gått upp ytterligare, från 7 600 till 300 000 T-celler per mikroliter. Tillståndet påminner om leukemi. I oktober, efter att ha pratat igenom situationen med föräldrarna till barnen i studien, offentliggör forskarna problemen. Flera liknande studier avbryts i väntan på vidare undersökningar.

En annorlunda terapi
Genterapi är ett samlingsnamn för behandlingar där kroppen tillförs genetiskt material så att cellerna programmeras om att göra något annorlunda. Idén har funnits länge, men det var inte tekniskt möjligt att utföra förrän för tio-femton år sedan. Den första kliniska studien utfördes 1989. Trots de stora förhoppningarna i början finns det fortfarande ingen genterapi i klinisk praxis. Det har visat sig svårt att få in generna i cellerna och få dem att uttryckas stabilt och lagom starkt.

För tio år sedan låg fokus inom området mycket på att behandla monofaktoriella genetiska sjukdomar, ärftliga sjukdomar som beror på ett fel i en enstaka gen. Scid är ett exempel. De tidiga studierna omfattade få patienter och ofta ingen kontrollgrupp. Studierna var inte heller dubbelblinda. Placeboeffekten och förhoppningsfulla forskare skapade orealistiska förväntningar på snabb behandling av tidigare obotliga sjukdomar som blödarsjuka, cystisk fibros och Gauchers sjukdom.

Den första succén
När de första positiva resultaten från den franska studien på barnen med scid kommer 2000 är de mycket efterlängtade. Scid betyder Severe Combined Immunodeficiency, och barnen i studien har en särskild variant, X-scid, som är kopplad till X-kromosomen och därför huvudsakligen drabbar pojkar. En felaktig gen gör att blodstamcellerna inte bildar T-celler och NK-celler som är avgörande för immunförsvaret. Barn med sjukdomen har kallats för bubbelbarn, eftersom de första som över huvud taget överlevde mer än ett år var tvungna att leva bakom plastskynken skyddade från alla smittämnen.

Numera kan 90 procent av de drabbade botas med en benmärgstransplantation från en passande donator, oftast någon i familjen. Men de som får nöja sig med en mindre matchande donator har 60-80 procents överlevnad på några års sikt, och på längre sikt väntar förmodligen ett bristfälligt immunförsvar. Det är dessa barn som forskarna riktar in sig på i studien.

Forskarna tar ut celler från barnens benmärg, renar fram stamcellerna och sätter med hjälp av ett virus in en frisk gen som ska kompensera för barnens defekt. Sedan sätts cellerna in igen. Av tio barn i studien, alla under ett år när de behandlas, reagerar nio positivt på behandlingen. De börjar bilda T- och NK-celler som de ska, och klarar sig igenom förkylningar och vanliga barnsjukdomar. Det tionde barnet utgår ur studien och får en benmärgstransplantation. Fram till oktober 2002 hyllas studien som ett föredöme och ett stort genombrott för genterapin.

Besvärligare än väntat
Under 90-talet var det allt fler genterapiforskare som styrde bort från genetiska sjukdomar. Att få ett stabilt genuttryck i en viss celltyp genom hela livet visade sig svårt. I stället började genterapi ses som ett alternativt sätt att ge läkemedel, cellerna skulle fås att tillfälligt producera de ämnen som behövdes för att motverka vissa symptom. I dag är hälften av all genterapiforskning på cancer, där det finns stora anslag att söka. Andra viktiga områden är kardiovaskulära sjukdomar, med många kliniska studier som pågår, och hiv och reumatism som är mer på experimentell nivå. Bara tio procent av forskningen är inriktad mot monofaktoriella genetiska sjukdomar.

Med metoder där generna inte infogas i cellens kromosomer rensas generna ut efter hand. Till exempel pågår försök på att få kärlceller i hjärtat att bilda tillväxtfaktorer som stimulerar nybildning av blodkärl. Det är tänkt som ett alternativ till by-passoperation. Det räcker om generna är aktiva några veckor så att nya blodkärl hinner bildas. Sedan kan eventuellt behandlingen upprepas vid behov.

Teori blir praktik
När forskarna undersöker de ofantliga mängderna T-celler i pojken visar det sig att de alla härstammar från en enda stamcell. Genen som kodar för proteinet som gör pojken frisk har klistrats in i en av de vanliga kromosomerna med hjälp av ett specialdesignat retrovirus, som inte kan föröka sig. Så långt har allt gått bra, men forskarna har ingen kontroll över var i kromosomerna viruset sätter sig. I en av de miljontals stamceller som infekterats har viruset uppenbarligen hamnat bredvid genen LMO2. Det är en känd onkogen, alltså en gen inblandad i cancer. Promotorn, DNA-koden som säger till cellen att den nya genen ska vara aktiv, har tydligen även aktiverat onkogenen.

Risken att något sådant skulle hända var känd rent teoretiskt, men det har inte inträffat i någon studie som gjorts tidigare. Föräldrarna hade informerats om risken men ändå godkänt studien.

Den tyske forskaren Christopher Baum är en ledande expert på fenomenet, som kallas ?insertional mutagenesis?. Han har studerat det i djurförsök.

? Det har hållits för otroligt att det någonsin skulle hända med ett icke-replikerande virus. Det är aldrig nog att aktivera en onkogen för att få cancer.

Det krävs alltså någon ytterligare förklaring till leukemin. Marina Cavazzana-Calvo, en av forskarna som leder den franska studien, har ett par teorier. Det finns barncancer i pojkens släkt; både hans syster och hans syssling har dött i medulloblastom. Kanske bar pojken redan vid födseln på anlag för cancer, som tillsammans med aktiveringen av LMO2 gav leukemi. En annan tanke är att varicellaviruset, vattkopporna som pojken fått, kan ha påverkat cellerna.

Okända risker
? Det här innebär inte att det inte finns utrymme för vidare kliniska studier. Om det inte finns någon matchande benmärgsdonator vid X-scid är det enda alternativet att ha en donator som är lik till hälften. Det är inget bra alternativ, säger Christopher Baum.

Studier i Tyskland som liknar den franska skulle just starta, men har stoppats tillfälligt. Enligt Christopher Baum är det bara för att informera föräldrarna om att den tidigare teoretiska risken nu blivit i högsta grad praktisk. Men om föräldrarna ändå vill fortsätta så gör man det.

I dag vet inte forskarna hur stora riskerna är att genterapi ska leda till cancer, bara att det inte har hänt tidigare. Christopher Baum förklarar att det behövs bättre undersökningsmetoder än dagens för att veta mer. Från djurförsök är fenomenet mest känt från retrovirus. Men det innebär inte att risken skulle vara mindre med andra virus, bara att det är mindre undersökt. När viruset klistras in kan det leda både till ökad eller minskad aktivering av gener, eller till gener som delas på mitten. Det pågår forskning på virus eller andra vektorer (se faktaruta) som klistrar in DNA på bestämda ställen i kromosomerna. Då skulle risken kunna undvikas.

I många av de studier som pågår i dag används över huvud taget inte virus som klistras in i kromosomerna, eftersom effekten ändå ska vara tillfällig. Här saknas alltså de risker som finns i den franska studien. Ändå påverkas studierna av det som hänt.

? För anslag från industrin får det här allvarliga konsekvenser. När händelser inte är helt klarlagda tvekar industrin. Det kunde ha undvikits om folk hade varit mer realistiska om toxicitetsrisker från början, säger Christopher Baum.

Pojken i den franska studien har fått kemoterapi mot sin leukemi. Hans T-cellsvärden är i dag normala och han mår efter omständigheterna väl.

Genterapi erbjuder enorma möjligheter i ett längre perspektiv. Ärftliga sjukdomar skulle kunna utrotas för alltid, kroniska virusinfektioner skulle kunna botas, immunförsvaret skulle kunna stärkas och människan skulle till och med kunna lägga till helt nya egenskaper i sina celler. Genom att lägga till nya gener eller blockera de som redan finns kan celler dirigeras om till att göra nästan vad som helst. Men metoderna som behövs är fortfarande under utveckling. Det finns ingen genterapi i klinisk praxis, även om flera studier är lovande.

Sirac Dilber är samordnare för genterapiprogrammet på avdelningen för hematologi och institutionen för medicin på Huddinge universitetssjukhus, Karolinska institutet. För den närmaste framtiden ser han tre områden där genterapi kan bli aktuellt: monofaktoriella genetiska sjukdomar, cancer och kardiovaskulära sjukdomar.

Botar det obotliga
De flesta kroppsliga defekter och brister beror på en samverkan mellan en rad gener och miljöfaktorer. Men monofaktoriella genetiska sjukdomar beror på ett fel på en enda gen, och ligger därmed inom räckhåll för vad forskarna kan åtgärda med dagens mycket begränsade kunskaper om gener och genuttryck. De sjukdomar som Sirac Dilber speciellt pekar ut är cystisk fibros, vissa sällsynta immunbristsjukdomar och hemofili.

? Hemofili är en bra modellsjukdom. När det fungerar för den kan det fungera för andra sjukdomar, säger Mark Kay, professor och chef för genterapiprogrammet vid Stanforduniversitetet i USA.

Mark Kay har varit med och utfört en klinisk studie på åtta patienter med hemofili B, som beror på brist på faktor IX. En gen för faktor IX sattes in i virus som injicerades i musklerna. Studien gav hopp för framtiden. Nu jobbar han med en studie där viruset i stället ska injiceras i levern, där förhoppningsvis större mängder faktor IX ska kunna bildas, så att patienterna ska kunna bli helt friska. Men det är inte helt lätt att få pengar till forskning på mindre vanliga sjukdomar.

? Läkemedelsföretag är mindre intresserade av monofaktoriella genetiska sjukdomar, eftersom det är svårt att tjäna pengar på det.

Han tror att behandlingen ska kunna finnas ute i praxis om 5-10 år. I framtiden tror han att allmänläkare mycket väl kommer kunna ge genterapi, och en viktig patientgrupp kan vara spädbarn. Med snabbare och billigare teknik för att läsa av arvsmassan skulle man kunna leta efter genetiska defekter och svagheter hos nyfödda, för att sedan kunna förebygga sjukdom med hjälp av levnadsvanor, genterapi eller vanliga läkemedel.

Mark Kay tror att genterapi säkert kommer vara dyrt i början men bli billigare efter några år, som med varje ny teknik som introduceras. Sirac Dilber är ännu mer optimistisk om kostnaderna:

?Till exempel kostar Gauchers sjukdom flera miljoner kronor om året att behandla med läkemedel, hemofili är också dyrt. Och läkemedlen för med sig många biverkningar. Om det räcker med en behandling för en halv miljon för att bota sjukdomen för livet är det mycket, mycket billigare.

Hopp mot cancer
Genterapiforskningen har ofta riktats mot cancer de senaste fem åren, mycket för att det finns så stora anslag till området. Eftersom metoderna är så oprövade har studierna utförts på patienter i slutstadiet av sin sjukdom, när det inte funnits något annat hopp om bot. Med sådana patienter är det svårt att nå några resultat

? Jag tror att det är på väg att förändras, säger Sirac Dilber.

Det finns två huvudspår i genterapiförsöken mot cancer. Det ena är att föra in nya gener i immunförsvarets celler så att de kan aktiveras tydligare mot cancercellerna. Det andra är att använda vektorer som riktar sig specifikt mot cancerceller, eller innehåller gener som bara aktiveras i cancercellerna. De gener som på så sätt förs in kan antingen direkt döda cancercellerna eller förstärka effekten av traditionell cancerbehandling.

Det finns flera studier som visar uppmuntrande resultat, och för cancertyper där det i dag saknas effektiv behandling kan genterapi vara praxis inom några få år.

? Genterapi kommer användas ensamt eller i kombination med kemoterapi, ibland kanske man även kommer att kombinera med kirurgi, säger Sirac Dilber.

Ersätter by-pass
Ett annat viktigt terapiområde med mycket anslag att söka är kardiovaskulära sjukdomar. Många forskare arbetar med angiogenes, nybildning av blodkärl. Det skulle kunna bota bristande blodtillförsel, ischemi, både i hjärtat och i extremiteterna.

? Troligtvis kommer genterapi ta by-passoperationernas plats, säger Sirac Dilber.

I Finland finns framstående forskningsgrupper som arbetar med angiogenes. Professor Seppo Ylä-Herttuala vid universitetet i Kuopio har lett flera studier. Han ser genterapi som en sorts läkemedelsbehandling. I den typen av behandling som han arbetar med ska kroppen under en begränsad tid själv producera ett läkemedel. Behandlingen är dosberoende och består i en tillfällig infektion med virus som kroppen är van vid och har bra mekanismer för att göra sig
av med. Naturligtvis finns det problem, som att man inte bör ge adenovirus till förkylda patienter eftersom de kan reagera kraftigt om de redan är infekterade av ett liknande virus.

? Det är som med andra läkemedel, man ska inte ge läkemedel som anstränger levern till leversjuka patienter, inte läkemedel som anstränger njurarna till njursjuka, säger Seppo Ylä-Herttuala.

Seppo Ylä-Herttuala har jobbat både med att stimulera tillväxten av blodkärl i benen och, än så länge i djurförsök, i hjärtat. Här kan man gå in i blodkärlen med en speciell kateter som genom att mäta cellernas membranpotential hittar skadad vävnad. På så sätt kan DNA-plasmider med genen för tillväxtfaktorn VGEF injiceras på precis rätt ställe.

Biverkningarna i studierna på människor har varit måttliga, några fall av feber vilket var att vänta när man injicerar virus. Seppo Ylä-Herttuala tror att behandlingen är ungefär fem år från praktisk användning.

Mer experimentella genterapistudier pågår på autoimmuna sjukdomar och infektionssjukdomar, särskilt hiv/aids. De behandlingarna som provas är på ett så tidigt stadium att det är svårt att uttala sig om när, eller om, de kommer att finnas i klinisk praxis.

Faror på vägen
Det finns flera tänkbara hinder för genterapins utveckling. Ett är att genterapi uppenbarligen i vissa fall kan orsaka cancer. Det kan inträffa i de fall genterapin syftar till att inkorporera DNA i kromosomerna, vilket är aktuellt när man ska bota genetiska sjukdomar.

En mycket osannolik risk är att lentivirus som används som vektorer för att föra in gener skulle kunna rekombineras med människans egna gener och börja replikeras.

? Sannolikheten är ungefär noll. Man skulle behöva minst fem rekombinationer för att det skulle hända, säger Sirac Dilber.

Vid olika proteinbristsjukdomar, som hemofili B, kan kroppen uppfatta proteinet som gör patienten frisk som ett främmande ämne. Risken blir olika stor beroende på om man har en mild eller allvarlig variant av sjukdomen. Vid mildare varianter producerar patienten redan små mängder av proteinet, så immunförsvaret är vant.

Vid viss genterapi används vektorerna på stamceller som sedan sätts tillbaks i kroppen. Men om vektorer används direkt in vivo finns en risk för att könscellerna kan påverkas, och därmed skulle förändringarna kunna gå i arv. Alla genterapiforskare verkar vara överens om att man har alldeles för lite kunskaper om vad som skulle kunna ske med ett barn i så fall, så det får inte hända. Vid ett av Mark Kays försök upptäcktes låga koncentrationer av vektorn i försökspersonernas sädesvätska, så det går inte att helt bortse från risken.

Full fart framåt
Även om genterapin de senaste åren drabbats av blandade framgångar och motgångar är stämningen god bland forskarna. Mark Kay tonar ner problemen med cancerfallet som uppstått i en fransk studie. Det är inte ovanligt med allvarliga biverkningar vid studier på dödliga sjukdomar.

? Om det handlade om något lågmolekylärt läkemedel skulle det inte vara en förstasidesnyhet. Överlag tror jag att fältet kommer att utveckla sig väl.

För tre år sedan, under 1999, satsade det svenska genterapiprogrammet 60 miljoner kronor på genterapiforskning i Sverige ? 12 miljoner delas ut varje år i fem år. Programmet finansieras av Cancerfonden, Vetenskapsrådet, Stiftelsen för strategisk forskning och Wallenbergstiftelsen.
Men rösterna ute i verkligheten är delvis kritiska till satsningen, som anses för liten och för spridd.
? Det är för lite pengar till för många centra, säger Thomas Tötterman, professor i klinisk immunologi vid Uppsala Universitet.
Han leder en forskargrupp vid Rudbecklaboratoriet, där man även har ett speciallaboratorium, GIN-lab, för tillverkning av virala vektorer och plasmider för genöverföring i kliniska prövningar.
Thomas Tötterman är också kritisk till att svenska universitet tar av beviljade anslag, i form av så kallade overheadpåslag om 30 procent. Uttaget ska täcka kringkostnader i samband med externt finansierade forskningsprojekt, bland annat lokalhyra, administration och bibliotek.
Han tycker istället att den finska modellen vore bättre, mer pengar till få centra. Enligt Thomas Töttermans egen bedömning ligger också Finland något före Sverige vad gäller kliniska tillämpningar och utländska forskningsbidrag.
Andra länder som Thomas Tötterman bedömer ligger före Sverige är Holland, Tyskland och Storbritannien.
? Sverige intar ingen särställning inom genterapiforskningen, men hävdar sig väl. Forskningen befinner sig, även globalt, i ett tidigt skede, säger Thomas Tötterman.

Långt efter USA
Bengt Widegren är universitetslektor vid Lunds Universitet. Han håller inte med Thomas Tötterman om att den svenska satsningen är otillräcklig.
? Vi kan inte mäta oss med USA. Men det vi är bättre på här är att skapa bra miljöer mellan basforskningen och kliniken. I nuläget är det en bra satsning, men den räcker inte.
I USA, som ligger etta på rankinglistan, finns mer riskkapital och en högre grad av kommersialisering. Men Bengt Widegren är inte säker på att det är åt det hållet som Sverige ska.
Han anser i stället att den svenska modellen, med fler projekt som gracerna fördelas mellan, ger mindre risk för floppar. Dessutom främjar det nätverksbyggande, som vi svenskar är bra på.
? Det blir mindre revirtänkande på det viset, säger Bengt Widegren, som också tycker att Sverige hävdar sig
vbCrLfbra i den europeiska konkurrensen.
Att satsningen inte räcker långt blir tydlig när Bengt Widegren berättar vad kalaset kostar.
? Bara att tillverka adenovirus till tio patienter kostar en miljon kronor.

Störst i Sverige
Det största och äldsta enskilda centret inom genterapiforskningen i Sverige ligger på Huddinge universitetssjukhus. De första försöken startade 1991, den första genöverföringen till patient gjordes i december 1995 och 1996 startade Genterapicentrum, GTC. Runt GTC
vbCrLfär ett fyrtiotal personer verksamma inom områdena cancer, genetiska och infektionssjukdomar samt hjärtkärlsjukdomar.
? GTC är en satsning från Huddinge universitetssjukhus sida, tillsammans med Karolinska Institutet, berättar Edvard Smith, professor och koordinator vid centret.
På centret hjälper och assisterar man forskningsgrupper samt bedriver egen forskning för att bättre förstå sjukdomsmekanismer.
? Genterapicentrum har fungerat som en viktig infrastruktur, säger Edvard Smith.
GTC har också utsetts som primär produktionsanläggning, enligt GMP (god tillverkningssed), av plasmidvektorer inom den svenska genforskningen för klinisk användning och studier.
? Tillverkning efter GMP är helt nytt inom den akademiska forskningen.

Få studier och patienter
Sedan juni 1994 har 26 ansökningar om kliniska prövningar med genterapi kommit in till Läkemedelsverket i Uppsala. Av dessa har verket sagt ja till 22, en har fått avslag och tre ska kompletteras.
? I den enda som fått avslag var risken med studien större än nyttan, säger Kerstin Westermark som ansvarar för kliniska prövningar på Läkemedelsverket.
I de ansökningar som ska kompletteras har Läkemedelsverket begärt ytterligare information om bland annat preparatet som används samt mer djurdata.
Totalt omfattar ansökningarna runt 300 patienter men det verkliga antalet är mindre än så. Det beror enligt Kerstin Westermark på att patienterna är väldigt sjuka och ofta faller ur studien på grund av exklusionskriterier.
? Det är få patienter i studierna
vbCrLfpå grund av att detta är tidiga fas I-studier. Det är anledningen till att det är svårt att få företagssponsring, säger Thomas Tötterman.

Förening i sin linda
Svensk förening för genterapi (SFGT) bildades under våren 2002 och fungerar som en specialist- och intresseförening inom genterapiområdet.
? Föreningens ändamål är att främja genterapi avseende forskning, utbildning och hälso- och sjukvård, säger Gösta Gahrton, ordförande i SFGT.
Föreningen främjar också utbildning och utbyte av information och teknologi kring gentransfer och -terapi, samt informerar allmänheten om viktig utveckling inom området.
? I dagsläget har föreningen ett sextiotal medlemmar. Förhoppningsvis kan vi inom några år vara en
vbCrLfegen specialist- och intresseförening
vbCrLfinom Svenska Läkarförbundet, hoppas Thomas Tötterman, som sitter med i styrelsen.

Positiv inställning
Inställningen till genterapi är överlag positiv, både från patienternas och från myndigheternas håll. Så länge man inte pratar om att använda könsceller, där det förändrade genmaterialet går att föra vidare.
Thomas Tötterman ser också positivt på framtiden för genterapi. Vaccinering mot cancer och infektioner finns redan här. Korrigerande genterapi med en enstaka gen har visat lovande resultat, men behöver utvecklas vidare.
? Cystisk fibros och hemofili går i princip att korrigera redan i dag, åtminstone i försöksdjur, säger Thomas Tötterman.

Fredrik Hed

I förlängningen kan genterapi innebära att man ändrar på människans arvsanlag av kosmetiska skäl eller som doping. Man kan också ändra i könscellerna så att förändringar går i arv till kommande generationer. Tekniken kan användas både till att utrota ärftliga sjukdomar och att skräddarsy bebisar.

? Det finns farhågor att det kan missbrukas, att barn skulle födas med handikapp. Det gäller ju all medicinsk teknik. Men om man använder det på fel sätt kan det likna nazism eller arvshygien, det är en reell risk, säger Torbjörn Tännsjö, professor i praktisk filosofi vid Stockholms universitet.

? Det finns en rädsla för att det skulle leda till ett otäckt och elitistiskt samhälle.

Höjd ribba
Handikapprörelser i Sverige har varit negativt inställda till fosterdiagnostik och PGD, preimplantatorisk genetisk diagnostik, tekniker där foster eller embryon sorteras bort på genetisk grund. De handikappade skulle själva kanske ha sorterats bort om deras föräldrar använt tekniken. På samma sätt är många negativa till genterapi, berättar Torbjörn Tännsjö.

? Det är mest reflexmässigt, här får ju individen leva. Men det är klart att det kan leda till att kraven i samhället skruvas upp.

I ett framtida samhälle där inga handikappade barn föds skulle de som är handikappade bli mer avvikande än tidigare. Birgitta Forsman, docent i forskningsetik vid Lunds universitet, berättar att det bland döva finns en nästan aggressiv inställning mot dem som vill hjälpa döva småbarn. Många döva vill inte se sig som defekta, utan som en egen grupp i samhället med en egen kultur.

Annars är handikapp- och patientgrupper ofta mycket positiva till nya metoder.

? Det finns en risk att de är för entusiastiska. Tongivande personer inom de etiska kommittéerna säger att patientgrupper inte ska delta i kommittéarbete, säger Birgitta Forsman.

Man kan ändra på könsceller med genterapi och på så sätt helt utrota ärftliga sjukdomar. Än så länge är det inte aktuellt av tekniska skäl, och det finns ett starkt motstånd mot permanenta förändringar i människans arvsmassa.

Vem är sjuk?
? I Västerlandet finns ett starkt motstånd mot eugenik, arvshygien, sedan andra världskriget. Man vill skilja på sjukdomar och egenskaper, och tycker att det är ok att behandla sjukdomar, men inte att ändra på egenskaper, säger Birgitta Forsman.

? Men det finns en väldig gråzon, så jag tycker att det är fel att göra en så exakt skillnad. Till exempel var homosexualitet sjukdomsklassat tills för några år sedan, och dyslexi som tidigare var en egenskap ses nu som en sjukdom. Och ADHD är ju mycket omdiskuterat.

Nytta och risk
Etik är ingen exakt vetenskap och det finns olika skolor. Det finns tänkare som anser att det som finns i naturen är eftersträvansvärt. För dem är genterapi ett stort steg bort från naturen. Det finns också många religiösa tänkare som fördömer genterapi som ett sätt för människan att leka Gud och ändra i Hans skapelse.

En stor skola inom etiken är utilitaristerna, som väger för- och nackdelar mot varandra, och väljer det alternativ som gör så mycket nytta som möjligt för så många människor som möjligt. För genterapi skulle man då väga de risker som finns mot den nytta som kan uppnås.

Torbjörn Tännsjö är Sveriges mest massmediale utilitarist. Han tror att det är utsiktslöst att motarbeta genterapi, även förändringar av könsceller, om man kan nå stora medicinska resultat.

? Intuitivt kanske man skulle tycka att det är bra att reglera. Men jag tror att enda sättet att undvika de problem som vi haft med steriliseringar och eugenik, där staten gått in och reglerat vad som är välkommet och inte välkommet, är att individen själv får bestämma, och är fri att också göra sina misstag.

? Att det inte är naturligt är ett argument som har en tendens att dyka upp varje gång det kommer något nytt. Det argumentet förlorar i kraft när tekniken inte längre är någon nyhet.

Att RNA-molekyler har en nyckelroll i överföringen av genetiska instruktioner i biologiska system har varit känt sedan länge.
På senare tid har kunskaperna ökat dramatiskt om dessa makromolekylers kapacitet och idag vet man att RNA kan anta en uppsjö av konformationer och utföra många cellulära funktioner.
Vissa typer av ribonukleinsyra kan interagera med annat RNA, DNA eller proteiner, medan andra RNA-molekyler i likhet med många proteiner kan fungera som kemiska katalysatorer. Upptäckten av det senare gav amerikanerna Sidney Altman och Thomas Cech nobelpriset i kemi 1989. Idag är hundratals RNA-enzymer, så kallade ribozymer, kända.

Hämmar genuttryck

Medvetenheten om RNA:s mångsidighet har gjort att allt fler terapeutiska tillämpningar har utvecklats, och flera av dessa befinner sig idag i kliniska studier.
Den hittills mest prövade strategin går ut på att hämma genuttryck med hjälp av enkelsträngat RNA. Korta RNA-molekyler som är komplementära till den arvsmassa som man vill påverka, så kallad antisense, kan tillsammans med mål-RNA bilda komplex som stoppar proteinbildningen.

Återanvändning

Ett av flera problem med metoden är att ett stort överskott av antisense behövs på cellnivå för att tillräcklig grad av hämning skall uppnås.
För att undvika detta har forskarna bland annat tagit hjälp av RNA i form av ribozymer, som har förmågan att binda till komplementärt mål-RNA, klyva detta och släppa ifrån sig resterna. Genom att förändra den specifika, bindande sekvensen på ribozymen kan i princip vilket RNA som helst angripas. In vitro har man kunnat konstatera att samma ribozymmolekyl kan utföra klyvningar många gånger, vilket teoretiskt sett är fördelaktigt jämfört med konventionell antisense.
? Men steget till att få detta att ske in vivo är långt. Det är trots allt viktigt, men svårt, att uppnå höga koncentrationer av ribozymer i cellerna, säger Michael Andäng, forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska institutet, som disputerat på ett arbete om RNA-klyvande ribozymer i djurmodeller.

Fattigmansbehandling?

Han studerade ribozymer som producerades i kroppens egna celler efter tillförsel av en ribozymgen.
? Tyvärr saknas idag bra vektorer för att tillföra ribozymgener till cellerna. Detta har gjort att fältet står och stampar. Men den kliniska potentialen kan vara mycket stor om man hittar billiga, enkla och effektiva vektorer, säger Michael Andäng.
Ändå pågår för närvarande några kliniska prövningar, än så länge på fas 1- och fas 2-nivå, av ribozymterapi mot infektionssjukdomar och cancer. Här används genterapeutiska tillförselmetoder eller direkt injektion av artificiellt tillverkat ribozym.
Syftet med Michael Andängs avhandlingsarbete var att bidra till en ny behandling av hiv/aids, men proteashämmarnas succéartade intåg gjorde att projektet inte längre röner samma uppmärksamhet.
? Om man löser vektorproblemen finns en stor potential för en enklare och billigare hivbehandling, inte minst för fattiga i tredje världen. Teoretiskt skulle det räcka med en enda injektion för att bota sjukdomen, säger Michael Andäng.

Potent interferens

Den hetaste aktuella strategin för hämning av genuttryck med RNA är istället så kallad RNA-interferens (RNAi). Här används till skillnad från i klassisk antisense dubbelsträngat RNA (dsRNA) som motsvarar målgenens sekvens.
När dsRNA introduceras i en cell förloras homologt mål-RNA, något som intuitivt kan tyckas svårt att förstå. Mekanismen bakom effekten är inte klarlagd.
Fördelar med denna metod är att den är specifik och inte minst potent ? bara ett fåtal molekyler per cell tycks behövas för att åstadkomma en effektiv interferens.
? En stor fördel är att man kan använda låga koncentrationer vilket innebär små risker, säger Claes Wahlestedt, professor vid Centrum för genomik och bioinformatik (CGB), Karolinska institutet. Han leder en grupp där ett dussintal forskare arbetar med RNAi.

Nyheter varje vecka

Globalt är grundforskningsaktiviteten kring RNAi närmast enorm, men fältet är experimentellt och ingen läkemedelskandidat har ännu nått klinisk prövning.
? Det händer nya saker inom RNAi varje vecka. In vitro ser det lovande ut men in vivo har framgången hittills varit begränsad. Ett par artiklar har rapporterat lyckade försök in vivo men vi har inte lyckats upprepa dessa, säger Claes Wahlestedt, som också forskar på mer traditionell antisense.
? In vivo fungerar antisense än så länge bättre än RNAi, vi ska definitivt inte ?slänga ut? all antisense bara för att RNAi är så hett just nu, säger Claes Wahlestedt.
? Ribozymstrategin ser också otroligt spännande ut på papperet, men har hittills inte fungerat lika bra som antisense i praktiken.

Direkta antagonister

Den strategi där en klinisk framgång kanske ligger allra närmast till hands är den så kallade aptamer-tekniken. Här fungerar RNA som direkta proteinantagonister på samma sätt som många konventionella läkemedel. Med åtminstone ett preparat i fas III-studier är det den strategi som vid sidan av klassisk antisense har kommit närmast godkännande.
? Aptamerer kan tillverkas så att de potent hämmar aktiviteten hos många kliniskt viktiga proteiner, säger Bruce Sullenger, professor vid Duke University i Durham, North Carolina, USA.
? Huvudfrågan som återstår att besvara är dock huruvida aptamererna har kompetetiva fördelar jämfört med andra typer av proteinantagonister, exempelvis monoklonala antikroppar.

Tack för en klar reaktion och för att nya fakta tillförs diskussionen.

Ordinarie husläkare har givetvis en gemensam baskompetens. Min poäng i ledaren var att kompetensen utöver denna varierar och att jag som konsument önskar mer upplysningar om dessa skillnader.

Jag instämmer i det mesta Kjell Nyman skriver, dock inte i att industrins marknadsföring ofta är oseriös och vilseledande. Min erfarenhet är att den för det mesta är seriös, men att övertramp förekommer och fälls av IGM. Det är samma förhållande med förskrivare. De flesta gör ett bra jobb, men några skriver ut sjukintyg och läkemedel på lösa boliner. De grövre fallen dras inför HSAN och fälls ibland. I bägge fallen kan förbättringar åstadkommas.

Det som hände var att husläkarbesöken ökade drastiskt, till att omfatta cirka 60 procent av alla Sveriges läkarbesök med den oförändrade och internationellt unikt lilla andelen av både läkare och budget på 15-20 procent. Man överförde stora kontrollkrävande folksjukdomsgrupper som är betydligt billigare att sköta i primärvård med samma kvalitet.

På framför allt de stora universitetssjukhusen har situationen under 90-talet varit den omvända. Det totala antalet läkarbesök sett över tid i Stockholm har inte ökat alls och antalet vårdplatser har halverats. Antalet läkare på sjukhusen har däremot ökat kraftigt. Därför uppnås ingen nettobesparing.

Ingen begränsning av antalet sjukhusläkare har skett i motsats till Norge som har ett mycket bättre utbyggt husläkarsystem, där man med anställningsstopp på vissa sjukhus styr läkarna dit de bäst behövs. Det är rimligt med tanke på att sjukvården är helt skattefinansierad.

Lika rimligt är det att man med hjälp av generika påverkar industrins prissättning då den inte agerar på en fri marknad. Om kunden själv skulle betala de dyraste läkemedlen skulle marknaden tvinga industrin till stora och kanske orimliga prissänkningar.

Istället för att rikta sig till allmänheten, och samtidigt överösa läkarkåren med ofta oseriös och vinklad reklam, skulle jag hellre se ett mer vetenskapligt ansvarsfyllt samarbete mellan industrin och läkarkåren, kanske via läkemedelskommittéerna. Vare sig sjukvård eller läkemedel är något som marknaden oinskränkt kan sköta.

Etiska värden och beprövad vetenskap måste hållas högre än vinstmaximering i denna livsviktiga samhällssektor.

Kjell Nyman

Distriktsläkare Lisebergs vårdcentral Älvsjö, Stockholm

Läs Anders Cronlunds svar “Förbättringar kan åstadkommas” genom att klicka på länken ovan till höger.

Bakgrunden är kartläggningen av det mänskliga genomet i kombination med den accelererande utvecklingen inom bio- och informationsteknologi. Förståelsen för hur enkla läkemedelsmolekyler intervenerar i komplexa biologiska system, oftast proteiner, har ökat dramatiskt. En ny forskningsmetodik med samspel mellan teoretiska modeller och traditionell in vivo-metodik har inneburit att antalet nya läkemedelskandidater ökat mångfalt. Ändå introduceras det idag färre läkemedel på marknaden än på många år.

Forskarna är oeniga om orsakerna till den uppkomna situationen. En förklaring anförs vara att de ökade kunskaperna om läkemedlens effekter också kräver förbättrad dokumentation för att få ett läkemedel registrerat. En annan orsak är att de globala läkemedelsföretagen, som satsar stora summor på läkemedelsforskning och som ofta är uppdragsgivare till de små och medelstora läkemedelsföretagen med bioteknisk inriktning, blir mindre riskbenägna och satsar alltmer på marknadsföring.

Kortsiktigt ger detta större vinster så länge marknaden är så lättpåverkad som idag. Men långsiktigt är det tveksamt om det gagnar samhället.

Glappet mellan de som arbetar inom preklinisk och klinisk läkemedelsforskning och de praktiskt verksamma inom sjukvård och läkemedelsförsörjning är stort och tenderar att öka. Förenklat kan man säga att forskarna ser ökade krav på individualiserad terapi, medan de i den patientnära vardagen i stor utsträckning fortfarande arbetar efter ett ?one size fits all?-koncept. Trots att många kliniska forskare länge pläderat för det förstnämnda förhållningssättet.

Bristande resurser och tid i den patientnära verksamheten anförs ofta som skäl. Till detta kommer att man är utsatt för ständiga förändringar, ofta baserade på luddiga organisations- och ledarskapsfilosofier där de medicinska målen är otydliga. Den kommersiella styrningen av FoU på läkemedelsområdet kan därigenom lätt bli dominerande.

För att få en bättre ordning bör de offentligt finansierade institutionerna (myndigheter, landstingen, Apoteket AB) förbättra samarbetet och effektivisera den egna forsknings- och utbildningsverksamheten. Därigenom blir man starkare i att påverka utvecklingen och som beställare gentemot läkemedelsföretagen. Ett annat sätt är att förbättra dialogen mellan forskarna, vare sig de är verksamma inom akademierna eller bioteknik-/läkemedelsföretagen och klinikerna.