Månads arkivering januari 2002

Det EU-direktiv som efter omfattande förarbeten sattes på pränt i april 2001 reviderar på ett genomgripande sätt spelreglerna för de kliniska läkemedelsprövningarna i Europa.
Den exakta innebörden i direktivet är dock långt ifrån glasklar i dagsläget. Sannolikt blir Sverige, som länge ansetts som ett föregångsland för kliniska prövningar, ett av de länder som påverkas minst av förändringarna.

Skydd för försökspersoner

Det övergripande syftet med direktivet är att åstadkomma en ?tillnärmning av medlemsstaternas lagar och författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vad gäller kliniska prövningar av humanläkemedel?. Direktivet genomsyras av budskapet att GCP, Good Clinical Practice, ska tillämpas i alla led av den kliniska prövningen.
? I Sverige är redan GCP väl inarbetat i de kliniska prövningarna. Länder utan fungerande system för etikgranskning får svårare att implementera direktivet, säger Peter Höglund, ordförande i forskningsetikkommittén i Lund.
Ett stort avsnitt syftar till att åstadkomma ett utökat skydd för försökspersonerna ? inte minst de minderåriga. Den potentiella nyttan måste rättfärdiga den risk som en läkemedelsprövning innebär och försökspersonen måste bland annat ha tillgång till adekvat information, ha givit informerat samtycke och ha tillgång till en så kallad kontaktpunkt.
? I dessa avseenden innebär direktivet inga större skillnader jämfört med dagens situation i Sverige, säger Birgitta Pettersson, sakkunnig på Läkemedelsverket.

Tidsgräns

För etikkommittéerna innebär direktivet att en tidsgräns för handläggningen på 60 dagar införs. Om ärendet inte tillstyrks ges bara möjlighet till en ?kompletteringsrunda?.
Undantag från 60-dagarsregeln kan bara beviljas om det handlar om prövningar av genterapeutiska läkemedel eller somatisk cellterapi (ytterligare 30 dagar) och xenogen cellterapi (ingen tidsbegränsning).
En annan förändring är att endast ett yttrande får lämnas från en etikkommitté i varje medlemsstat. Idag är det inte ovanligt att etikkommittéer i olika delar av landet gör olika bedömningar av samma ansökan.

Implicit beslutsgång

Innan en prövning kan starta i Sverige måste idag ett godkännande från Läkemedelsverket ha inkommit. Enligt direktivet ska även myndigheten omfattas av 60-dagarsgränsen. Om myndigheten inte hört av sig inom denna tidsperiod, innebär detta ett klartecken (implicit beslutsgång), förutsatt att etikkommittén sagt ja i sitt explicita yttrande. Sammantaget innebär denna nyordning att etikkommittéerna får ett ökat ansvar ? inte minst om myndigheten ?inte hinner med?.

Ny databas

Kommissionen vill också upprätta en europeisk databas över kliniska prövningar som ska innehålla utdrag ur ansökningarna om tillstånd, etikkommittéernas positiva yttrande med mera. På så sätt ges möjlighet att bättre än idag överblicka pågående kliniska studier.
Alla medlemsstater ska ha egna inspektörer av kliniska prövningar och deras inspektionsrapporter ska finnas tillgängliga i databasen.
Direktivet implicerar också att hanteringen av biverkningsrapporter förbättras och harmoniseras. Prövarna blir till exempel skyldiga att omedelbart rapportera allvarliga biverkningar till sponsorn, som inom sju dagar måste ha informerat myndigheterna och etikkommittéerna. Biverkningsdata ska enligt direktivet samlas i en europeisk databas.

Hästjobb för arbetsgrupp

En arbetsgrupp under EU-kommissionen utformar nu mer detaljerade riktlinjer om hur direktivets artiklar ska tolkas. Sighild Westman-Naeser, inspektör på Läkemedelsverket och något av prövningssveriges ?grand old lady?, är en av de två svenska representanterna i arbetsgruppen, som i sin tur är ?uppbackade? av experter på Läkemedelsverket. Westman-Naeser är mer specifikt rapportör för den grupp som arbetar med riktlinjerna för etikkommittéernas arbete.
? Arbetet sker framför allt på hemmaplan, men gruppen träffas i Bryssel med jämna mellanrum för diskussioner. I februari ska vi träffas igen och då ska ett första utkast till riktlinjer vara färdigt, säger Sigild Westman-Naeser.
Riktlinjerna skall vara färdiga senast 1 maj 2003, men dessförinnan ska arbetet ha sänts ut på en sex månaders remissrunda till medlemsstaterna. I praktiken innebär detta att arbetsgruppen har något av ett hästjobb framför sig, som måste vara färdigt hösten 2002.
Riktlinjerna ligger sedan till grund för hur direktivet ska införlivas i de olika ländernas respektive lagstiftningar.

Industrin hade hoppats på mer

Läkemedelsindustrin är inte avvisande, men hade hoppats på mer av EU-direktivet.
? Vi hade gärna sett en modell med ömsesidiga godkännanden av kliniska prövningar. Istället blev det något av ett GCP-direktiv, säger Marianne Lövehagen på Läkemedelsindustriföreningen.
? Harmoniseringen blir inte fullständig men man når en bra bit på vägen. Det var positivt att man satte en tidsgräns för handläggningen av prövningar av gen- och cellterapi. Detta var inte tanken från början och det var osäkert in i det sista hur det skulle gå. Det är också bra att man i framtiden får ett enda etikkommittébesked i varje land, säger Marianne Lövhagen.
Inför arbetet med riktlinjerna förespråkar LIF samtidig handläggning hos etikkommitté och myndighet. Man ser gärna ett tätt samarbete mellan instanserna så att det i praktiken blir ett beslut i slutändan och inte två. Den europeiska läkemedelsindustrifederationen EFPIA har en grupp som arbetar för att få igenom industrins önskemål i EU-kommissionens slutliga riktlinjer.

Risk för onödiga avslag

Flest förändringar innebär direktivet kanske för forskningsetikkommittéerna. Förutom den nya tidsramen för handläggningen ska dessa bland annat bedöma den ekonomiska ersättning som sponsorn erbjuder prövaren.
Att bara en komplettering tillåts kan enligt Peter Höglund bli problematiskt.

? Detta riskerar leda till många onödiga avslag av triviala skäl, exempelvis rena missförstånd. Det är ett läge som inte är bra att hamna i för någon av de inblandade parterna. Ordningen kommer att ställa höga krav på tydliga beslut från kommittéerna, säger Peter Höglund.
Frågetecken finns också för tidsintervallet för handläggningen, som gör att kommittéerna inte lär kunna stänga på sommaren.
? Tidsspannet på sextio dagar ska starta när ansökan ?är komplett?. Men vad exakt menas med en komplett ansökan?
Enligt Peter Höglund innebär den nya regeln om maximalt ett etikkommittéyttrande per land ? i motsats till vad andra gjort gällande ? inte några större förändringar.
? Detta gäller faktiskt i praktiken redan idag. En huvudkommitté behandlar varje ärende och om flera berörs sker ett remissförfarande. Det hela mynnar ut i ett slutligt yttrande. Som jag tolkar det kan vissa geografiska centra även i framtiden få nej även om yttrandet blir positivt och tvärtom.
En ny svensk lagstiftning om forskningsetisk granskning kommer sannolikt ungefärligen att sammanfalla med EU-direktivets förverkligande.
? Sammantaget kommer en förstärkning att behövas av etikkommittéerna, inte minst i form av större administrativa resurser, säger Peter Höglund.

Idén att inom ramen för specialiserade företag bedriva kliniska prövningar för läkemedelsindustrins räkning slog igenom ordentligt i Storbritannien och USA i slutet av 1970-talet.
? Då handlade det främst om en brandkårsindustri som hjälpte industrin att kapa toppar i den ofta ganska ojämna arbetsbelastningen. Dessa företags tjänster höll generellt en ganska låg kvalitet, säger Anders Grahnén, professor och forskningschef på CRO-företaget Quintiles i Sverige.

Beslut på Åreskutan

På den ganska begränsade marknaden för kliniska prövningar som Sverige utgör hände inte mycket förrän framåt slutet av 1980-talet. Då drog Bengt Dahlström, Sven-Åke Eckernäs och Anders Grahnén igång det första svenska CRO-företaget värt namnet; PMC, Professional Medical Consultants, i Uppsala.
? Vår hypotes var att det borde finnas en marknad för kontraktsforskning av hög vetenskaplig kvalitet i Sverige. Att det sedan skulle gå så bra hade jag inte ens föreställt mig i mina vildaste fantasier, säger Anders Grahnén.
Under en gnistrande vårsol högt uppe på Åreskutan övertalades han ? solande i lätt klädsel ? att bryta upp från chefstjänsten på Läkemedelsverket och ge sig ut i det okända.
? Hade jag haft minsta aning om de problem som skulle uppstå under resans gång hade jag kanske stannat på verket. Det var en stor portion gambling i hela projektet och det blev enormt mycket stimulerande arbete.

Partnerskap

CRO-branschens framväxt kan ses som läkemedelsindustrins aningen senkomna svar på det underleverantörskoncept som sedan länge genomsyrat många industrigrenar, inte minst bilindustrin. Tack vare denna ?outsourcing? behöver storföretagen inte svälla till otymplighet; man uppnår en jämnare arbetsbelastning och binder inte upp alltför stora egna resurser.
? Arbetsbelastningen är generellt ganska ojämn inom läkemedelsföretagen och tidigare tog man främst hjälp av CRO:s för att kapa toppar. Idag handlar det mer om ett partnerskap där CRO-företagen deltar i hela kedjan av kliniska studier, säger Anders Grahnén.
PMC hade i mitten av 1990-talet långt gångna ambitioner att expandera. I brist på riskkapital kom uppköpsbudet från Quintiles 1995 lägligt, och uppsalaföretaget blev en del av den internationella koncernen. Sedan dess har antalet anställda mångdubblats. I Skandinavien arbetar idag omkring 400 personer inom Quintiles, som bland annat tagit över Pharmacias avdelning för klinisk forskning på Lindhagensgatan i Stockholm med ett hundratal anställda.

Fusioner positivt ? på sikt

Idag består den svenska CRO-branschen av ett 15-tal aktörer där Quintiles är den klart största. Till skillnad från de andra företagen ombesörjer Quintiles i princip hela spektrumet av kliniska studier och är ensamma om att driva fas I-studier. De andra företagen är i regel specialiserade på exempelvis fas II och III-monitorering, biostatistik eller regulatoriska frågor.
De stora marknaderna är framför allt av intresse för CRO-företagen, inte minst USA. Internationellt finns ett tusental CRO:s. Quintiles är även globalt den ledande aktören med 20 procent av världsmarknaden, följt av Covance och Parexel. Branschen omsatte hisnande 6,5 miljarder dollar år 2000. Samma år ombesörjde CRO-företag 36 procent av de kliniska läkemedelsstudierna i världen (i Sverige är motsvarande siffra 5-6 procent).
Precis som läkemedelsbranschen är CRO-branschen relativt konjunkturokänslig. 1999 blev dock ett bottenår på grund av att de stora företagsfusionerna låg i tidig fas och många projekt stoppades. I princip alla CRO:s gick dåligt.
År 2000 gick det bättre för sektorn och 2001 blev ett mycket bra år.
? Totalt sett är fusionerna något som gynnar CRO-branschen eftersom själva syftet med dem är att uppnå kostnadseffektivitet . Den globala andelen prövningar som utförs av CRO:s beräknas under 2002 landa på uppemot 60 procent, främst till följd av ökad outsourcing med koppling till företagsfusionerna, säger Anders Grahnén.
Han beskriver en tydlig attitydförändring från omgivningen gentemot CRO-företagens verksamhet.
? Vi var närmast motarbetade när vi startade PMC. Klinisk forskning var definitivt inget som man borde tjäna pengar på. Idag möts man av en betydligt större acceptans, inte minst från de som tidigare var kritiska. Lustigt nog sammanföll omsvängningen ungefär med Berlinmurens fall.

Sedan många år sker en utveckling mot ökad digitalisering i hanteringen av prövningsmaterial.
Alltjämt dominerar dock papperet och pennan och flera personer inom branschen ger för Läkemedelsvärlden uttryck för uppfattningen att det är ?konstigt att denna utveckling inte kommit längre?.

? Det har varit mycket prat om elektroniska CRF:er (Case Report Form, blanketterna med grunddata om studiedeltagare, reds anm) men totalt sett har det inte hänt så mycket. För tio år sedan hade man nog förväntat sig att utvecklingen skulle ha kommit längre idag, säger en företrädare för branschen till Läkemedelsvärlden.

FDA långsamma

Faktorer som hållit tillbaka utvecklingen är bland annat myndigheternas krav på skriftliga signaturer på dokumenten.

? Det dröjde ända fram till 1999 innan amerikanska FDA började godkänna elektroniska signaturer. Dessutom har de digitala systemen varit tidskrävande att ta fram. Det finns också ett generellt motstånd mot ny teknik i en gammal bransch, säger Carl Schnell, vd på det lundbaserade företaget Addoc.
Ett annat skäl till att utvecklingen inte tagit fart är att man inte i någon större omfattning använt internet för överföring av data.
? I många fall har företagen delat ut laptop-datorer till läkarna och låtit dem föra över informationen till den kliniska prövningsledaren via modem. Detta har varit en dyr lösning, säger Sten Kornfält, ansvarig för kliniska prövningar på Addoc.

Penna digitaliserar formulär

I Addocs nya applikation Trial Online får användaren upp CRF-formuläret på skärmen och kan efter att ha fyllt i informationen överföra materialet till den prövningsansvarige på läkemedelsföretaget via internet.
? Monitorn får informationen direkt och kan följa exakt hur långt en viss studie fortskridit på olika centra och monitorerna slipper åka runt och samla in prövningsformulär. Datorn reagerar dessutom om man fyller i formuläret på ett uppenbart felaktigt sätt, vilket minskar behovet att rätta till saker i efterhand, säger Sten Kornfält.
Även andra företag, framförallt i USA, lanserar nu liknande webbaserade CRF-överföringssystem.
Addoc är dock först i världen med en penna som kan inhämta och digitalisera information från pappersformulären.
? Att använda papper och penna kan många gånger vara att föredra i läkarens möte med patienten. Med hjälp av pennan kan informationen sedan enkelt överföras till Trial Online, säger Sten Kornfält.

De senaste statliga utredningarna på läkemedelsområdet har alla gett stöd åt så kallade läkemedelsprofiler, apoteksbaserade sammanställningar av patienters sammantagna läkemedelsanvändning som med patientens samtycke kan användas med syfte att erbjuda bättre rådgivning.

Värdefulla instrument

Konceptet får nu även skjuts av regeringens nya läkemedelsproposition, som beskriver profilerna som ?värdefulla instrument? som bör införas. Man anger ingen motsättning mellan profilerna och landstingens omfattande satsningar på rena förskrivarstöd, exempelvis Janusprojektet i Stockholms läns landsting (se LV 4/01), eller andra landstingsinitierade projekt med snarlik inriktning som det så kallade Västra Götalandsprojektet.

Apoteket har inom ramen för flera tidigare projekt förberett ett införande av läkemedelsprofiler. Det senaste startade i fjol under ledning av apotekaren Annika Hansson (se LV 5/01).
Hon välkomnar regeringens skrivningar men beklagar att det nationella receptarkivet inte blir verklighet.
? Den tekniska lösningen hade onekligen underlättats om man föreslagit vissa lagändringar för receptregistret.
Det förslag till hantering av läkemedelsprofiler som projektet föreslår stäms i dagarna av med Datainspektionen.

Förskrivare med på noterna

Det nya projektet syftar mer än tidigare satsningar till att involvera läkemedelsförskrivarna. Även om systemet hålls uppdaterat av apoteken, ska även förskrivarna kunna få tillgång till läkemedelsprofilerna i pappersform eller elektroniskt.
Annika Hansson har på ?gräsrotsnivå? inte märkt mycket av Läkarförbundets tidigare avvisande inställning till satsningen på läkemedelsprofiler.
? Vi har fått väldigt bra respons från läkarhåll och förskrivarna i de aktuella pilotområdena är i högsta grad med på noterna.

Tio områden

Under hösten har projektgruppen utarbetat en kravspecifikation i samarbete med referensgrupper bestående av patienter, läkare och farmaceuter.
? Vi arbetar nu med en prototyp och räknar med att kunna starta en pilotdrift under våren, säger Annika Hansson.
Detta pilotprojekt, som Läkemedelsvärlden lär få anledning att återkomma till, kommer att omfatta tio områden i landet där varje område består av ett apotek och närliggande sjukvård. Olika typer av apotek kommer att involveras; allt från centrumapotek till vårdcentralsapotek.
Ansvariga pilotfarmaceuter skall utses på de deltagande apoteken. Dessa kommer att få genomgå träningsprogram med fokus på rådgivning, kommunikation och farmaceutisk omvårdnad.
De deltagande patienterna kommer bland annat att erbjudas fördjupad läkemedelsrådgivning efter tidsbokning, antingen på vårdcentralen eller apoteket.
Testprojektet beräknas fortgå till årsskiftet 2002-03 och kommer sedan att utvärderas av forskare vid institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap vid Uppsala universitet.

Regeringens proposition ?De nya läkemedelsförmånerna? överlämnades efter viss försening till riksdagen den 7 januari, och bordlades där den 15 januari. Fram till januari månads utgång pågår motionstiden, där enskilda riksdagsledamöter kan lämna in synpunkter.

Rejäla genomgångar väntas

Socialutskottets schema för våren var vid denna tidnings pressläggning inte färdigställt. Enligt Monica Dohnhammar, kanslichef vid riksdagens socialutskott, är det dock sannolikt att utskottet handlägger ärendet för första gången omkring den 15-20 februari.
? Den här propositionen är så omfattande och allmänintressant att den knappast bara kommer att ?dunkas igenom?. Det lär bli ett antal rejäla genomgångar och kanske en offentlig utfrågning. Jag skulle gissa att vi får ett beslut i april, säger Monica Dohnhammar.

Politisk majoritet

Enligt vad Läkemedelsvärlden erfar finns politisk majoritet för huvuddelen av förslagen i propositionen. Både vänsterpartiet som miljöpartiet välkomnar exempelvis såväl den nya läkemedelsförmånsnämnden som förslaget om generisk substitution, även om de aviserat vissa invändningar på detaljnivå.
Förändringarna är framflyttade tre månader från det tidigare angivna datumet 1 juli. Istället föreslås alltså lagändringar och övriga förändringar träda i kraft från den 1 oktober 2002.
Vid denna tidnings pressläggning hade fortfarande ingen organisationskommitté utsetts för den nya läkemedelsförmånsnämnden.
? Ett regeringsbeslut om detta lär dock komma inom kort, säger Elin Michelsen, handläggare på Socialdepartementet.

Generisk substitution, som regeringen vill införa på bred front i höst, är på frivillig basis redan ett faktum på många håll i Sverige. I många regioner finns lokala överenskommelser om substitution och erfarenheterna från en rad försöksprojekt, exempelvis i Västerbotten, har varit övervägande positiva (se till exempel LV 5/01).

Motstånd på två fronter

Förslagets utformning har sedan lagrådsremissen blev offentlig kritiserats för att det riskerar leda till alltför täta läkemedelsbyten.
I Danmark är generisk substitution ett faktum och där tillämpas en så kallad bagatellgräns (se LV 12/01). I regeringens proposition finns dock ingen sådan konstruktion, någon minimigräns för prissänkningar införs alltså inte och apoteken ska byta till det ?billigaste tillgängliga? preparatet.
Ulf Bergman, överläkare vid Huddinge universitetssjukhus, tolkar den sistnämnda formuleringen som att apoteken kan välja att lagerhålla och i första hand expediera de generika som rekommenderas av den lokala läkemedelskommittén.
? Det finns som jag ser det inget hinder i vägen för detta scenario. Om det uppstår konkurrensrättsliga problem får detta prövas av vederbörliga instanser, säger Anders Blanck på Socialdepartementet.
Denna möjlighet ska dock ses mot bakgrund av Apotekets skyldighet att tillhandahålla alla läkemedel inom 24 timmar, som regleras i företagets avtal med staten. Om en patient vill ha det billigaste läkemedlet och därmed slippa en merkostnad, är det aktuella apoteket alltså skyldigt att tillhandahålla detta inom ett dygn.

Revidering möjlig

Socialdepartementet har alltså valt att inte införa något hinder för täta fabrikantbyten, trots den debatt som uppstod i höstas. Möjligheten att patienter får skiftande fabrikat av sina läkemedel vid varje apoteksbesök kvarstår, även om förslagets slutliga tillämpning ännu är oklar. Det blir alltså teoretiskt möjligt att en patient med kronisk medicinering får fyra olika fabrikat under ett år ? av varje medicin där utbytbara generika finns.
? Vi som arbetar med Kloka Listan (allmänhetens version av rekommendationslistan i Stockholms läns landsting, reds anm) tycker att det är oroande att det verkar finnas en risk för detta, trots att man från departementet uttryckt att detta inte är önskvärt, säger Ulf Bergman.
Enligt Anders Blanck kan dock eventuella problem som uppstår kring förslagets tillämpning lösas via en senare revidering av statens avtal med Apoteket eller ett kompletterande förslag.

?Ny svensk storindustri? löd rubriken på en notis i Dagens Nyheter den 14 februari 1913. Läsarna meddelades att stiftelseurkunden för ?ett stort kemiskt-tekniskt aktiebolag? snart skulle inlämnas.

Frågan om att starta upp ett svensk företag för tillverkning av läkemedel hade stötts och blötts i apotekarkretsar ända sedan mitten av 1890-talet. Man ville ta upp kampen med tyska och schweiziska bolag som då dominerade den svenska markanden för fabrikstillverkade mediciner. Men av olika skäl hade de svenska planerna aldrig kommit längre än till diskussioner. I sanningen låg också att det fram till detta år 1913 hade varit förbjudet i lag att fabriksmässigt tillverka läkemedel. Nu skulle det emellertid ske en ändring. I juni samma år hölls den konstitutionerande bolagsstämman för det nystartade företaget, som döptes efter latinets ord för stjärna till AB Astra. Den första vd:n blev apotekaren Knut Sjöberg.

Planerna var storstilade, och tillverkningsmetoder för ett 40-tal preparat fanns utarbetade. Fabrikstomten, som till en början uppläts av aktiebolaget Kero, låg enligt en redogörelse i Svensk farmacevtisk tidskrift ?fyra minuter från kajplats i Södertälje? och var framsynt nog ?tillräckligt stor äfven för en beräknad större utveckling av fabriken?. Mycket riktigt gick starten och de första åren enligt planerna. Men efter första världskriget inträdde sämre tider. Bolaget köptes 1918 av AB Svensk färgämnesindustri, ASF, som skulle starta upp en nationell kemisk storindustri i klass med dem på kontinenten. Det mesta gick dock snett, och snart stod företaget vid ruinens brant.

Om man ser till senare tiders debatter kanske det var ironiskt att det var staten som via Vin- och spritcentralen grep in och räddade ASF:s anläggningar i Södertälje. Tanken från den socialdemokratiska regeringens sida var att företaget skulle ingå i ett statligt läkemedelsmonopol. Dessa planer kom dock på skam efter regeringsombildning och opinionsstorm.

På initiativ av grosshandlaren Erik Kistner övertogs slutligen Astra för av ett konsortium. Köpeskillingen för det då skuldtyngda läkemedelsbolaget blev symbolisk, en krona! I konsortiet ingick även bankdirektören Jacob Wallenberg, och Astra tog därmed första steget in i Wallenbergsfären. Även om den ekonomiska uppförsbacken skulle fortsätta en tid blev övertagandet från Vin- och spritcentralen en brytpunkt. Det moderna läkemedelsföretaget Astra skulle nu ta form.

Med målmedvetna rationaliseringar och satsningar under ledning av vd:n Börje Gabrielsson gjorde att bolaget gick med vinst från och med 1929. När Gabrielsson slutade som vd 1957 hade Astras omsättning ökat hundrafalt. I början 30-talet gavs utrymme för att ta det viktiga steget att ? om än i liten skala ? starta egen forskning. Under kemisten Bertil Sjögrens ledning utvecklades flera preparat, däribland leverpreparatet Hepaforte mot perniciös anemi och det inkomstbringande sulfapreparatet Sulfatiazol. Under 40-talet följde Astra upp med en satsning på penicillin, en preparatgrupp som under lång tid framöver skulle vara en viktig del av Astras produktportfölj.

Astra hade fått vind i seglen, och via köpen av Tika 1939 och Apotekare Paul G Nordströms fabriker i Hässleholm (senare omdöpt till Hässle) 1942 blev Astra landets dominerande läkemedelsföretag.

Kemister vid Stockholms högskola uppfinner Xylocain

Den 9 oktober 1947 inkom till företagsledningen i Södertälje ett telegram, som torde vara ett av de viktigaste i Astras historia. Erik Bjäringer som var Astras representant i USA lämnade nämligen beskedet att en utredare på det amerikanska patentverket ?antydde? att patentet på ett nytt lokalbedövningsmedel äntligen skulle godkännas. Den officiella bekräftelsen kom två veckor senare. Lokalbedövningsmedlet i fråga var naturligtvis Xylocain, ett läkemedel som skulle ge Astra världsrykte som ?House of Anaestic?.

Historien bakom Xylocains tillkomst rymmer många detaljer som skulle kunna höra hemma i en skröna. Det sägs till exempel att en av dess uppfinnare under tågresan till kontraktsförhandlingen med Astra kom på att man glömt att testa preparatets egenskaper vid tandbedövning, och att han därför gick in på tågtoaletten för att göra en provinjektion i munhålan på sig själv!

Sant är i alla fall att kemisten Nils Löfgren vid Stockholms högskola i början av 40-talet syntetiserat ett antal substanser med lokalbedövande effekt. Tidigare under 30-talet hade han tillsammans med den äldre kollegan Holger Erdtmans tagit fram ett antal substanser med lokalbedövande effekt. Ingen ansågs dock vara bättre än det då dominerande prokain. Nu hade Löfgren fortsatt att modifiera substanserna. Men han kunde inte avgöra om hans nya ämnen hade bra egenskaper med den gängse metoden att pröva effekten på tungan.

Då kom hans unge elev Bengt Lundqvist in i bilden. Det var samme man som senare enligt myten ska ha injicerat sig själv under tågresan till Södertälje. Lundqvist hade läst medicinsk litteratur om injektionsteknik och gick sonika hem till sitt inackorderingsrum och prövade substanserna på sig själv, bland annat genom lumbalpunktion. Hans besked till Löfgren var sedan glasklart, en av substanserna hade överlägsna egenskaper.

Så upptäcktes första gången den enastående effekten hos lidokain, substansen som skulle bli aktiv ingrediens i läkemedlet med handelsnamnet Xylocain. Flera läkemedelsföretag erbjöds att köpa rätten till den nya läkemedelssubstansen. Både Leo och Pharmacia tackade nej. Astras forskningschef Bertil Sjögren hade dock bra kontakt med Löfgren, och till slut kunde bolaget köpa rätten till substansen. Patent förvärvades och fyra år senare kunde Xylocain lanseras på den svenska marknaden i januari 1948.

Utomlands blev lanseringen knepigare, då Astra ofta fick bygga upp helt nya försäljningsorganisationer för varje land. Den viktigaste marknaden var då som nu USA. Här tog det först tre år innan patentet godkändes. Sedan skulle FDA och de amerikanska läkare- och tandläkaresällskapen övertygas om fördelarna med Xylocains snabba och enastående effekt. Detta arbete och den vidare lanseringen gick dock desto smidigare, mycket tack vare insatser av apotekaren Börje Jalar, som blev vd för Astras dotterbolag i USA.

I mitten av 50-talet hade namnet Xylocain seglat ut över världen. Intäkterna från försäljningen gjorde det möjligt för bolaget att satsa på andra forskningsprojekt. Med ord av Astras förre informationschef Sven Sundling, som vid årsskiftet kommer ut med en bok om företagets historia, var ?Sulfatiazol startmotorn och Xylocain lokomotivet som drog Astra under flera decennier?.

Men för Astras och kanske också Xylocainets del hade historien tett sig mycket annorlunda om någondera Leo eller Pharmacia insett potentialen i Nils Löfgrens och Bengt Lundqvists substans, när de först blev erbjudna den.

Arvid Carlsson stakar ut vägen

En vårdag 1961 hölls ett möte mellan Ivan Östholm, som var forskningschef på Hässle, och Arvid Carlsson, som var professor i farmakologi vid Göteborgs universitet och sedermera Nobelpristagare i medicin. Östholm hade ordnat träffen för att han ville få Carlssons bedömning av några forskningsprojekt. Carlsson ska ha lyssnat artigt och berömt Östholms företag för deras kreativa kemister men sagt att man egentligen borde skrota alla projekten och satsa på något nytt. Det ?nya? var att utveckla läkemedel genom att utgå från nya biologiska principer. Carlsson hade också ett tips om man borde rikta in sig på substanser som blockerade de adrenerga betareceptorerna på hjärtat. Det kunde nämligen vara en bra angreppspunkt för att lindra arytmier.

Hässle som alltså hade köpts av Astra 1942 flyttades 1954 till Göteborg, där det var tänkt att den akademiska miljön vid universitet och Sahlgrenska sjukhuset skulle komma bolaget till godo. Samma strategi fanns i tankarna när Astra två år senare startade Draco i Lund. Båda etableringarna skulle visa sig bli lyckosamma satsningar.

Samma år som flytten till Göteborg anställdes apotekaren Ivan Östholm som laboratoriechef vid Hässle. Många personer kom att ligga bakom de framgångar som det lilla bolaget inom Astrakoncernen skulle inhösta. Ivan Östholm är dock den person som framför andra skulle personifiera utvecklingen. Med sina visioner, engagemang, och entusiasm drog han upp riktningen för forsknings- och utvecklingsverksamheten på Hässle.

?Våra produkter skulle tillföra något nytt, vara unika. Sådana produkter skapar man bara om man har största möjliga kompetens. Det hade vi eller skaffade oss på olika sätt. Vi var först i Sverige med att anställa docentkompetenta forskare. Dessutom insåg vi innan några andra värdet av den kliniska farmakologin?. Så har Ivan Östholm själv kort beskrivit Hässles framgångskoncept.

En av Östholms främsta förmågor var att knyta de rätta kontakterna med forskare inom klinik och akademi. Ändå sedan tidigt 50-tal hade många av Hässles forskarkontakter anlitats av företaget som konsulter. De kunde då vid regelbundna träffar komma med idéer och kritik på Hässles projekt, något som var av stor betydelse för bolagets utveckling. Ett axplock av de personer som kom att verka vid Hässle eller i nära kontakt med företaget är förutom ovan nämnde Arvid Carlsson också den schweiziske kemisten Hans Corrodi, klinikerna Lars Werkö och Lennart Sölvell, farmakologen Bengt Åblad, samt Göran Schill, professor i analytisk kemi vid Farmacevtiska institutet i Stockholm.

Mötet mellan Östholm och Carlsson den där majdagen 1961 torde vara ett praktexempel på betydelsen av nära samarbete mellan universitetsforskning och svensk läkemedelsindustri. För Hässle ledde mötet på snåriga vägar fram till blodtrycksläkemedlen Aptin och Seloken. Det senare preparatet skulle bli en storsäljare större än Xylocain. Mötet torde också för svenskt bekommande vara en gräns mellan det äldre kemiorienterade sättet att ta fram läkemedel och dagens moderna ?drug discovery-verksamhet? med ett integrerat samarbete biologer och kemister emellan.

Vägen till Hässles framgångar var de höga ambitionerna till trots inte spikrak. Man kämpade med knappa forskningsmedel, och pengar från moderbolaget var i det decentraliserade Astra svåra att få. I stället fick Hässle lita till försäljningen av egna produkter som Novalucol, Ferromyn-S och Kinidin Duretter. När stora investeringar gjordes i nya moderna anläggningar i Mölndal kom dock ett stort stöd från moderbolaget under ledning av vd Arne Wegerfelt.

Hässles första orginalläkemedlet blev Aptin som lanserades 1967, vilket för övrigt var samma år som bolaget flyttade till Mölndal. Systerpreparatet, den selektiva betablockeraren Seloken, följde upp 1975. Kalciumflödeshämmaren Plendil kompletterade hjärt-kärlportföljden 1988. Tillsammans med Astra Dracos astmapreparat, först kärlvidgaren Bricanyl och sedan kortisonpreparatet Pulmicort, fick Astra produkter som verkligen kunde mäta sig på den breda internationella marknaden för hjärta-kärl och andningsvägar. 1979 var det första året som försäljningssiffrorna i resten av världen översteg motsvarande siffror i Norden. Astra, vars tillkomst i början av seklet mycket hängde ihop med viljan att ta svenska marknadsandelar från utländska företag, hade nu blivit ett läkemedelsföretag som själv tog stora marknadsandelar utomlands.

Och mer skulle komma. 1988 lanserades ett magsårsmedel som befäste Astra position som ett av de mest expansiva läkemedelsbolagen i världen. På Astra Hässle hade man lyckats ta fram en magsyraminskande substans med ? skulle det visa sig ? helt ny verkningsmekanism. Flera gånger var substansen i det närmaste dödsdömd, men forskarna kämpade envetet vidare och överkom både biverkningslarm och företagsledningens skepsis mot projektet. Efter 22 år av utvecklingsmödor kunde Astra lansera ett magsårsmedel av dittills oskådad effektivitet. Medlet döptes efter sin förmåga att minska sekretionen av syra (på engelska low secetion) till Losec.

Neurosedynkatastrofen sätter säkerheten i fokus

?Västtyskt stopp för farlig medicin.? Så löd rubriken i en liten baksidesnotis i Dagens Nyheter den 27 november 1961. Preparatet var ett sömnmedel och hette Contergan. Det såldes receptfritt på tyska apotek och fanns registrerat under inte mindre än 51 handelsnamn i hela världen. I Sverige innehades försäljningslicensen av Astra som sålde preparatet under namnet Neurosedyn.

Vad som uppdagats i Västtyskland var att sömnmedlet satts i samband med ett ökat antal missbildningar, där barnen föddes med deformerade ben och armar. I Sverige väckte nyheten till en början ingen större uppmärksamhet. Det dröjde tre veckorna innan Neurosedyn-tabletterna och -mixturen drogs in. Då hade preparatet sålts i nästan tre år. Ett av Astras marknadsföringsargument var att toxiciteten var ?extremt låg?. Senare skulle det visa sig att Neurosedynanvändningen resulterat i att ett hundratal missbildade barn föddes i Sverige.

När omfattningen av Neurosedynkatastrofen slutligen uppdagades tog en engagerad debatt fart i media. Några år senare startade en process där de anhöriga begärde skadestånd av Astra. Rättegångarna drog ut på tiden, då det fanns många tveksamma fall det var svårt att bevisa och motbevisa om mödrarna verkligen tagit Neurosedyn. På initiativ av styrelseordförande Jacob Wallenberg erbjöd till slut Astra en förlikning. Den kom till stånd 1969 och innebar att endast en misstanke om att barn hade skadats av Neurosedyn skulle resultera i skadestånd. Totalt har Astra avsatt 150 miljoner kronor till Neurosedynoffren.

I hela världen föddes runt tio tusen barn med skador orsakade av sömnmedlet. Få enskilda händelser har fått så stor betydelse för utvecklingen av nya läkemedel. Säkerhetsaspekterna av läkemedels sattes i fokus som de aldrig gjorts förut. För Astras del satt Neurosedynkatastrofen djupa spår.

I september 1983 fattade Astras ledning ett kontroversiellt beslut att dra in det nya antidepressiva läkemedlet Zelmid. Bara ett år tidigare hade det godkänts i flera länder. Ursprungligen hade Zelmid kommit till i samarbete med Arvid Carlsson. Han hade lanserat en ny farmakologisk idé om att selektiv serotoninåterupptagshämning kunde vara en ny väg till bättre antidepressiva läkemedel. Zelmid var det första läkemedlet med denna verkningsmekanism. Ett år senare kom några fallrapporter där läkemedlet knöts till allvarliga förlamningssymtom hos några patienter. Astras vd Ulf Widengren satte det säkra före det osäkra. Preparatet drogs in. En bidragande orsak torde ha varit att man till varje pris ville undvika en ny Neurosedynkatastrof.

Att utvecklingsprojekt stoppas på grund av biverkningar hör till vardagen för den forskande läkemedelsindustrin. Men Astra fick efteråt kritik för att man inte gick vidare med en annan substans med samma verkningsmekanism. Bolagets försprång var nämligen stort. Tio år senare lanserade amerikanska Lilly ett läkemedel vid namn Prozac, som hade samma mekanism som Zelmid. På Lilly var man garanterat glada över att Astra inte vidareutvecklade Zelmidkonceptet.

Astra gifter sig med brittiska Zeneca

På onsdagsmorgonen den 9 december 1998 möttes Astras anställda i Södertälje av stora rosa pappersblad som var uppsatta vid ingångarna till bolagets anläggningar. Pappersbladen var löpsedlar för tidningen Dagens industri, som förkunnade att Astra skulle gå samman med det brittiska läkemedelsföretaget Zeneca.

Affären resulterade i världens tredje största läkemedelsföretag, och nyheten dominerade det svenska nyhetsflödet. På torsdagen ägnade Dagens industri hela tio sidor åt den planerade fusionen. Bland de första att bli informerade var näringsminister Björn Rosengren. Från att vid bolagsstarten ha uppmärksammats med en liten baksidesnotis i rikstidningarna hade Astras väl och ve nu blivit en nationalekonomisk angelägenhet.

Börskursen för Astra hade i stort sett pekat uppåt sedan Losec lanserades tio år tidigare. Vid sidan av Ericson blev Astra det tyngsta bolaget på Stockholmsbörsen. Namnet på magsårsmedlet kom att bli synonymt med ett företags framgångssaga. Från 1995 och under resten av 90-talet var Losec världens mest sålda läkemedel. Astra blev ett av de snabbaste växande läkemedelsbolagen i världen.

Samtidigt förändrades läkemedelsmarknaden, som i takt med det övriga samhället gick mot en globalisering. Utvecklingen av nya läkemedel blev också alltmer mer krävande och kostsam. Flera stora läkemedelsjättar gick därför samman för att skapa samordningsfördelar och möjliggöra de enorma satsningar som krävdes för att upprätthålla en bred forskning. Astra blev därvid inget undantag.

När sammanslagningen offentliggjordes mottogs den med blandade känslor. Kritiker menade att Astra nu övergav den väg som tidigare lett till framgång, det vill säga att växa av egen kraft. Att huvudkontoret skulle flyttas till London och att företaget officiellt blev brittiskt, var också en källa till oro. Samtidigt rasade man i Storbritannien över att kontrollen av den alltigenom viktiga forskningen lades i Sverige. Astras ledning, med vd Håkan Mogren i spetsen, tog dock tämligen lätt på kritiken. Sammanslagningen med Zeneca hade förberetts i tre år. En viktig fördel var att företagens terapiområden passade bra ihop, liksom att de bägge bolagens organisation och kultur lämpade sig för varandra.

I slutändan gav ändå 96,4 procent av Astras aktieägare sitt bifall till sammanslagningen. I backspegeln två och ett halvt år senare får nog fusionen betraktas som en av de mest lyckade inom branschen. Allt gnissel som präglade sammanslagningen mellan Kabi-Pharmacia och amerikanska Upjohn lyste till exempel med sin frånvaro.

Ändock kvarstår den både före och efter sammanslagningen mest regelbundna frågeställningen kring Astra: hur ska man kunna hålla uppe försäljningen sedan patenten på Losec går ut i början detta århundrade? Det är förvisso osannolikt att bolaget någonsin i framtiden kommer att kunna ta fram en ?blockbuster? av Losecs dignitet, men som den stora läkemedelsjätte AstraZeneca blivit krävs att nya storsäljare lanseras med jämna mellanrum. Sedan Losec kom ut på marknaden har Astras egen forskning inte lyckats ta fram ett nytt preparat som varit i närheten att mäta sig med den berömda magsårsmedicinen. Detta trots att antalet anställda inom forskning och utveckling har mångdubblats under 90-talet. Under de närmsta åren hoppas AstraZeneca framförallt på fem ?megabrands?: Losecuppföljaren Nexium, astmamedlet Symbicort, cancerpreparatet Iressa, lipidsänkaren Crestor och koagulationshämmaren Exanta. Om man bland dessa preparat letar efter ?blågul originalitet? är det bara Exanta som både härrör från de tidigare svenska företagsdelarna och bygger på en ny unik mekanism.

I kontrast mot Pharmacia som lagt ner eller sålt ut i princip all preklinisk forskning i Sverige, fortsätter AstraZeneca emellertid att ha stor tilltro till den egna forskningen att leverera ?candidate drugs?. Ett gott betyg kom i januari när branschtidskriften R&D Directions utnämnde AstraZenecas pipeline till den mest lovande i världen. Framtiden får utvisa om någon av de sextiotal substanser som bolaget har under utprovning kan bli ett nytt Xylocain eller ett nytt Losec.

Källor i urval

Skrivna:

Lindqvist, Kjell & Sundling, Sven: ?Xylocain: en uppfinning, ett drama, en industri?. Södertälje 1993

Östholm, Ivan: ?Från örtavkok till läkemedel, framgångar och bakslag i medicinernas värld under 50 år?. Stockholm 1991

Holm, Erik: ?Hässle 1904?1988, en berättelse om hur apotekslaboratoriet i Hässleholm utvecklades till ett internationellt forskningsföretag?. Mölndal 1992

Bergström, Per & Westerling, Rune: ?Astra: forskning?produkter?framtid?. SFT , 76: 816?867.

Tidningsklipp från dags- och fackpress.

Muntliga

Samtal med Sven Sundling, mångårig informationschef på Astra och tidigare sekreterare i bolagets styrelse.

Intervju i kårtidningen Farmis-Reptilen med Ivan Östholm, tidigare forskningschef på Hässle.

Vi sammanställde vår rapport om jämförpriser/jämförkostnader efter önskemål från flera läkemedelskommittéer. De kommittémedlemmar som tog del av rapporten innan den trycktes var mycket positiva till den.

Hoffmanns viktigaste invändning mot rapporten tycks vara att vi använde ordet ?jämförpriser? i titeln. Vi håller med om att ?jämförkostnader? kunde ha varit en deskriptivt korrektare term. Vi valde emellertid ?jämförpriser? då det är den term som de flesta är bekanta med i vanliga handelssammanhang.

Vi klargjorde dessutom i den inledande texten att jämförpris i sammanhanget var liktydigt med den faktiska kostnaden per DDD under år 2000 för varje läkemedel som togs upp i rapporten. Vi tror därför att de flesta kan nyttja tabellerna utan att bli förvirrade.

Såhär i nyårstider är det ju brukligt att stanna upp ett slag för att begrunda den tid som gått, bedöma vad som kan förbättras, ofta konkretiserat i mer eller mindre ambitiösa nyårslöften. När det gäller framtiden glömmer vi äldre alltför lätt att det inte är vi som ska forma den, utan våra barn. Beträffande framtidens mediciner kan det därför vara intressant vad våra nyutexaminerade farmaceuter har för visioner.

Jag avslutade i går en avancerad kurs i Galenisk Farmaci, dvs den delen av farmaceututbildningen som behandlar formulering, tillverkning och förpackning av bruksfärdiga läkemedelsformer. Denna kurs är en bland många kurser som studenterna frivilligt får välja som specialisering i slutet av sin 5-åriga utbildning. Vår kurs avslutades med en muntlig examination, där olika galeniska och biofarmaceutiska problem diskuterades. En fråga som jag ställde till mina 15 studenter var följande: Hur tror ni framtidens läkemedel kommer att se ut? Jag fick till min stora glädje och förvåning följande svar:

– Läkemedel med mer specifik receptoraffinitet.

– Endogena läkemedel med cellulärt inriktad absorption,
genterapi och läkemedel med immunologisk effekt.

– Pulmonär tillförsel av proteiner, exempelvis insulin

– Transdermala system, t ex elektroporation

– Degraderbara mikropartiklar som bärare för exempelvis orala vacciner och för lokal målstyrning till cancerceller.

– Individanpassning av läkemedel, t ex förundersökning av patienters resistens mot antihypertensiva läkemedel samt pumpar

Dessa ungdomliga visioner inger trygghet inför den stundande ålderdomen. Men samtidigt saknade jag några viktiga svar, t ex sambandet mellan mental/fysisk hälsa och immunförsvaret och immunologins stora betydelse i sammanhanget. Lustigt nog träffade jag samma dag en trevlig person i 60-årsåldern i bastun efter träningspasset på Friskis & Svettis.

Han hade varit på Kreta på semester och ådragit sig en salmonellainfektion. När han lades in på Akademiska sjukhuset blev läget mycket allvarligt eftersom bakterierna hade nått blodomloppet. Han behandlades med ciproxin, men verkan uteblev och läget blev ytterst kritiskt. Som ni förstår överlevde han mirakulöst nog och läkaren förklarade tillfrisknandet som en följd av hans extremt goda fysik. Detta exempel bekräftade det intressanta sambandet mellan mental/fysisk hälsa och immunförsvaret. Denna kunskap tillämpas redan idag, inom primärvården, där man börjat ordinera motion vid sidan om den vanliga medicineringen.

En annan, tidigare underskattad hälsofaktor är engagemanget och bemötandet av sjuka människor, vilket bl a är bevisat genom den välkända placeboeffekten. Sedan har vi de okonventionella, behandlingsmetoderna akupunktur och zonterapi. Den gemensamma teorin bakom dessa metoder är avgjort sund, eftersom de syftar till att manipulera kroppens immunförsvar. Immunförsvaret är ju centralt vid alla sjukdomar, vare sig det gäller att bekämpa tumörer och infektioner eller fel i detsamma orsakande autoimmuna sjukdomar och allergier. Genterapi och stamcellsforskning i all ära, men nyckeln till framtidens läkemedel liggar nog i utvecklingen av immunologin.

Dessutom måste vi vara vaksamma på utvecklinen inom genterapin. Det är oerhört viktigt att via genmanipulering kunna bota ärftliga sjukdomar, men med kännedom om hur stora ekonomiska krafter som styr samhället idag och med tanke på hur enfaldigt vi människor fortfarande beter oss i världspolitiken måste vi vara vaksamma på riskerna med missbruk av denna nya teknik. Jag tvivlar på att vi ännu är tillräckligt mogna att sätta oss över den genuppsättning som formas under växlande betingelser under hundratals miljoner år. En naiv analogi, men dock intressant är hur det gick när våra fysiker började manipulera atomkärnan för 60 år sedan. Vad hade hänt om Hitler haft tillgång till dagens kunskaper om genmanipulering? Vetenskapens utveckling, med dess oväntade överaskningar är fascinerade. Jag skulle inte bli förvånad om jag på min hundraårsdag får uppleva att sjukdomar botas med healing istället för med genterapi och stamceller.

Den 30 november 2001 hölls en presskonferens vid Tufts University som kom att skaka läkemedelsindustrin. Tufts University Centre for the Study of Drug Development (CSDD) presenterade färska siffror för kostnaderna för läkemedelsutveckling. År 2000 ligger snittkostnaden/NCE på 802 miljoner dollar, mer än åtta miljarder svenska kronor! Sedan slutet av 80-talet har kostnaderna i de närmast fyrdubblats (se figur). Bara sedan 1996 har kostnaderna ökat med tre miljarder! CSDD visar att de är den kliniska utvecklingsfasen som är kostnadsdrivande. Den årliga kostnadsökningstakten är i snitt fem gånger högre för den kliniska fasen jämfört med den prekliniska fasen. I själva verket har den prekliniska fasens kostnader bara stigit med inflationen. Det framgår med all tydlighet att byråkratiseringen av kliniska prövningar står för en betydande del av kostnadsökningen.

Parallellt med skenande kostnader sjunker effektiviteten i forskning och utveckling (FoU). Av samtliga kandidater som går in i klinisk utveckling dör mer än 60 procent på vägen. Merparten av kandidaterna dör tyvärr alldeles för sent, under fas II och III, vid en tidpunkt då nästan 90 procent av alla planerade kostnader är investerade. Uttryckt i andel av FoU investeras 72 procent i kandidater som misslyckas och inte når marknaden. Den sjunkande effektiviteten hotar även framtida investeringar. Med nuvarande introduktionstakt av NCE på markanden (27 NCE/år, varav 1-2 ?blockbusters?) kommer räntabiliteten på satsat kapital (ROI) bli så låg (i storleksordningen 1-5 procent) att framtida investeringar är reellt hotade (enligt PriceWaterhouse Coopers).

Är då dessa fakta bekymmersamma? Ja, i alla högsta grad. Kostnaderna för läkemedelsutveckling bärs av patienterna i sista hand via plånboken, skatter och/eller försäkringar. Med nuvarande kostnadsutveckling kommer enbart en minoritet att ha råd. I förlängningen kan nya läkemedel bli en bristvara. Offentliga organ befinner sig också i en besynnerlig situation. Å ena sidan ansvara offentligheten för de allt ökade kraven på läkemedel (inget kostnadsansvar) samtidigt som man å andra sidan förfasar sig över kostnaderna (som man till stor del är ansvarig för). Staten har inte bara ett ansvar för att ?skydda? konsumenterna, man har också ett ansvar för att effektiva och säkra läkemedel skall finnas tillgängliga till en ?rimlig? kostnad.

Läkemedelsutvecklingen måste genomgå ett rejält paradigmskifte där samtliga aktörer måste ta ett ansvar för en mer kostnadseffektiv process med bibehållen kvalitet/säkerhet. Hur detta skulle kunna genomföras strategiskt beskrevs för mer än fem år sedan av Lewis Sheiner, Carl Peck med flera. Principen om ?the learning-confirming cycle? innebär att den kliniska processen struktureras i en mer omfattande, ?lärande? fas (traditionellt fas I och II) följt av en mindre omfattande ?konfirmerande? fas (fas III). Säkerhetsaspekter skulle kunna studeras genom att vi inför en ny princip av prövningar benämnda ?large scale simple safety trials?. Dessa prövningar utförs på ett stort patientmaterial med mycket enkel design (fåtal CRF!) och en robust målsättning. Genom att vi lär oss mer om hur ett kandidatläkemedel verkligen fungerar (PK/PD driven utveckling), ökar sannolikheten för att vi inte investerar omfattande kapital i kandidater som är tveksamma. På så sätt kan vi förskjuta tiden bakåt för när en kandidat ?rensas ut ur portföljen?. Ett paradigmskifte av detta slag kräver förändring i den regulatoriska processen och inte minst i läkemedelsindustrins tolkning av den. Genom att all klinisk utveckling styrs av guidelines, guidelines som av det mäktiga QA-samhället betraktas som ?lag?, förhindras delvis en sådan process idag. Den omfattande floran av guidelines är helt och hållet strukturerade kring konfirmerande principer. Lärande studier har andra målsättningar (mer informativa än test av nollhypotesen), analyseras på annat sätt (modeller, per protokoll), kan inkludera heterogena patientmaterial med mera. Många av de guidelines (ICH, CPMP med flera) som är aktuella idag, har många år på nacken och skulle behöva revideras med ovan beskrivna principer i åtanke. Så har till exempel ett flertal undersökningar visat att upp till 40 procent av dosresponsstudier misslyckas, misslyckande som i mycket beror av att vi använder icke informativ design (konfirmerande istället för lärande). Nyligen har Peck och medarbetare också visat att 25 procent av alla läkemedel som registreras genomgår dosändringar (lägre doser) efter ett par år på marknaden.

Att principen om den lärande-konfirmerande cykeln är kostnadseffektiv har demonstrerats i ett fåtal fall under senare år. Registreringen av remifentanil (Ultiva) nyligen visade en rekordkort utvecklingstid (fem år i jämförelse med ?snittiden? som idag ligger på cirka tio år) till en totalkostnad väsentligt under åtta miljarder.

Byråkratiseringen av kliniska prövningar är ett annat område som borde kritiskt granskas och studeras. GCP, som i sig är sunt, nödvändigt och oumbärligt har fått en tolkning som alltmer ifrågasätts ur kostnadseffektivitetssynpunkt. GCP fokuserar enligt mångas mening alltför mycket på format istället för innehåll. Att göra ?rätt saker? är minst lika betydelsefullt som att göra ?saker rätt? ur kvalitetssynpunkt. Som ett exempel av många kan nämnas jakten på signaturer och datering av CRF som idag ockuperar en stor del av CRA:s verksamhet (för att inte tala om GCP-audits). Hur viktigt är detta ur ?outcomes?-synpunkt? Om en NDA innehåller studier av 3000 patienter, med i snitt 50 CRF/per patient (inte ovanligt!), och om 1 procent av CRF (1500 CRF) saknar signatur/datum, har denna ?avvikelse? någon som helst betydelse för utfallet (effektivitet/säkerhet)? Att döma av CSDD:s studie är (tolkningen av) GCP ett stort kostnadsproblem.

Det finns ett stort behov av seriös forskning kring effektiviteten av våra kvalitetssystem (GCP och dess tolkning). Sådana forskningsprojekt skulle kunna ges oss värdefull information kring faktiska kostnader samt vägledning kring hur systemen skulle kunna förbättras/effektiviseras. De vetenskapliga instrumenten för en omorientering av läkemedelsutvecklingen finns redan, vi behöver initiativ från både industrin och myndigheter med ömsesidig respekt för problemet!

ORDLISTA

CRA Clinical research associate

CRF Case record form

GCP Good clinical practice

NCE New chemical entity

NDA New drug application

PK/PD Pharmacokinetics/Pharmacodynamics

QA Quality assurance

R&D Research & Development