Läkemedel vid epilepsi: Inget av de nya epilepsiläkemedlen ännu förstahandsval

Flera nya epilepsiläkemedel har introducerats under de senaste åren. Några har liknande effekt, enklare farmakokinetik och mindre läkemedelsinteraktioner jämfört med äldre läkemedel.– Men fortfarande finns ingen publicerad studie som visar att något av de nya läkemedlen har bättre effekt än ett äldre preparat, säger Torbjörn Tomson, överläkare på neurologiska kliniken, Karolinska sjukhuset. Det saknas också mycket kunskap om långtidsbiverkningar hos de nya läkemedlen samt jämförelser mellan olika antiepileptika.
22 juli 2002, klockan 7:07

Det har kommit fem nya epilepsiläkemedel sedan 1990. Några har farmakokinetiska fördelar jämfört med äldre medel och andra har färre biverkningar. En del tidigare terapiresistenta patienter får också en förbättrad anfallskontroll när ett nytt läkemedel läggs till ett äldre farmaka. De nya läkemedlen är vigabatrin, lamotrigin, gabapentin, topiramat och felbamat. Ytterligare några medel befinner sig i sen fas av kliniska prövningar.
– Det är en radikalt annorlunda situation nu än det var för 5 år sedan genom att vi har fått flera nya läkemedel, säger Torbjörn Tomson. Epilepsi är ett område som länge dominerats av äldre farmaka. De nya läkemedlen har en given plats i behandlingen av patienter med terapiresistent epilepsi. Men de nya läkemedlen har kanske misslyckats med att bli så mycket bättre som man hade väntat och liksom deras föregångare fortsätter biverkningar att vara ett problem.


Förväntningar på nya medel
De nya epilepsiläkemedlen är utprovade i kliniska prövningar på patienter som trots optimal behandling tidigare inte har fått en acceptabel anfallskontroll. I den populationen får en viss andel – mellan 10 och 50 procent av patienterna – en halvering av anfallen genom tillägg av ett nytt medel. 50 procent är det mått man brukar ha i kliniska studier på god effekt.
– Men jag tror att patienterna har större förväntningar än att få anfallen reducerade med hälften, säger Torbjörn Tomson. Det patienten önskar är framför allt att bli anfallsfri och det är väldigt få patienter som blir det genom tillägg av nya antiepileptika hos de som tidigare varit terapiresistenta.


Inga jämförande studier
Det finns ännu inga publicerade studier som jämför de nya läkemedlen med varandra.
– Det är svårt att göra studier eftersom epilepsi är en så heterogen sjukdom, säger Torbjörn Tomson. Det är också svårt att pröva nya medel som monoterapi eftersom de som har nydebuterad epilepsi som regel svarar bra på ett etablerat antiepileptikum.
Av de nya läkemedlen har lamotrigin godkänts på indikationen monoterapi.  Sådana studier pågår även för en del av de andra preparaten.


Långtidseffekter
När det gäller biverkningar så har studier visat vissa skillnader mellan läkemedlen – ibland till nya läkemedels fördel. Men det måste man väga mot den begränsade erfarenhet man har av eventuella långtidseffekter, menar Torbjörn Tomson.
– Epilepsibehandling sträcker sig ofta över 15-20 år och det är naturligtvis en fördel att man har 20-30 års erfarenhet av ett medel jämfört med 5 år, säger han. Det är de huvudsakliga motiv man har för att, bortsett från kostnad, inte betrakta de nya medlen som förstahandsmedel. Men det är troligt att något kan bli det när vi har mer erfarenheter av dem.


Allvarliga biverkningar
Användningen av felbamat är nu begränsad till det svårbehandlade epilepsisyndromet Lennox-Gastaut syndrom på grund av association med aplastisk anemi. Lamotrigin har nyligen kopplats ihop med Stevens Johnson syndrom som medför slemhinne-och hudinflammationer med hög feber.
– De allvarliga biverkningarna för lamotrigin och felbamat är exempel på att det är klokt att ta tid på sig innan man byter strategi beträffande förstahandsval, säger Torbjörn Tomson.
För felbamat var det en oväntad, huvudsakligen amerikansk, katastrof där biverkan dök upp som man inte hade någon förväntan på från de kliniska prövningarna. Det hade marknadsförts intensivt och en stor population blev exponerade för den allvarliga biverkan med leverskador och benmärgsskador.
När det gäller lamotrigin kände man från de kliniska prövningarna till att man kunde få hudbiverkningar. Man fick några år efter introduktionen en rimligare bild av hur vanligt det är. 


Olika profil
De nya läkemedlens profil kan trots avsaknad av jämförande studier sammanfattas i förhållande till varandra. Felbamat bör alltså på grund av toxicitet ha en begränsad användning. Vigabatrin, gabapentin och i viss mån topiramat har farmakokinetiska fördelar jämfört med etablerade och övriga nya antiepileptika. Vigabatrin och topiramat förefaller vara mest potenta. Lamotrigin har sannolikt ett bredare antiepileptiskt spektrum. Gabapentin och lamotrigin kan ha fördelar ur biverkningssynpunkt.
– Graden av biverkningar är dock intressant bara om den ställs i relation till antiepileptisk effekt, påpekar Torbjörn Tomson.


På olika typer av epilepsi
I viss mån verkar de nya läkemedlen på olika typer av epilepsi, men effekterna av läkemedlen är inte helt renodlade. Ett grundläggande problem är att man fortfarande känner för lite detaljer om exakta patofysiologiska mekanismer vid olika epilepsiformer och att många av de nya och gamla läkemedlen har olika typer av effekter.
– Men det finns en förhoppning om att mer specifikt verkande antiepileptika skall kunna skräddarsy behandlingen i förhållande till patientens anfallstyp, säger Torbjörn Tomson. Men jag tror inte att man kan säga att den är infriad än. Vi vet fortfarande inte om chansen ökar när vi får fler läkemedel


Dyrare med nya medel
Samtliga nya antiepileptika är väsentligt dyrare än de äldre läkemedlen och det har under senare år slagit igenom i försäljningsstatistiken. Trots att försäljningen i DDD (definierad dygnsdos) varit i stort sett oförändrad och trots att de nya läkemedlen utgör mindre än 10 procent har kostnaden för antiepileptika nästan tredubblats sedan introduktionen av de nya läkemedlen 1990.
– Man kan grovt uppskatta att det är minst 10 000 kr dyrare per patient och år att använda ett av de nya läkemedlen jämfört med ett äldre, säger Torbjörn Tomson. Det finns alltså, förutom medicinska, även ekonomiska skäl till att de nya läkemedlen skall reserveras för patienter där de har en klar fördel jämfört med äldre medel.


Läkemedel som kommer
Det är knappast något av de nya epilepsimedel som ännu inte är registrerade som är radikalt annorlunda än de tidigare. Tiagabin (Novo Nordisk) ligger närmast registrering och finns redan i en del andra länder. Det har vissa principiella likheter med vigabatrin på så sätt att båda är designade utifrån tanken att påverka GABA.
Oxkarbazepin (Novartis) är ett derivat som redan är registrerat i flera länder. Det har liknande verkningsmekanism som karbamazepin, men med mindre biverkningar. Remacemid hydroklorid (Astra) är ett annat läkemedel i klinisk utveckling. Det är en svag NMDA glutamat receptor hämmare och natrium kanal blockerare. Fas II studier i Storbritannien har nyligen avslutats. Ett fjärde läkemedel i kliniska prövningar i Europa är levetiracetam (UCB), en analog till piracetam med en okänd mekanism.
Dessutom har kliniska studier med tre andra läkemedel nyligen startats.


Olika vägar
Det finns olika vägar att hitta nya antiepileptika. En del har varit slumpfynd, andra har varit goda hypoteser som visat sig hålla och andra har varit klassiska utvecklingar med screenade läkemedel. 
Tiagabin och vigabatrin är speciella för att de är designade. De utövar sin verkan på GABA på två olika sätt – vigabatrin hämmar nedbrytningen av GABA och tiagabin hämmar återupptaget av GABA från synapsen.
Flera av de andra nya läkemedlen som till exempel topiramat och felbamat är framscreenade utan att de egentligen bygger på någon hypotes om en verkningsmekanism.
Lamotrigin och Gabapentin baseras båda på hypoteser som sedan inte visade sig hålla – de fick visserligen en antiepileptisk effekt men inte enligt den ursprungliga hypotesen. 


Epilepsi ökar (kanske) hos äldre
Det har varit en del uppmärksamhet kring att epilepsi skulle öka bland äldre patienter. Det är bland annat en undersökning i Storbritannien av the National Society för Epilepsy, NSE som nyligen publicerats. Forskarna som gjort rapporten hävdar att det behövs mer forskning kring speciella problem vid behandling av äldre patienter med epilepsi.
Torbjörn Tomson är tveksam till uppgifterna att epilepsi ökar hos äldre.
– Det är troligen så att man nu uppmärksammar det mer än tidigare. Man kan insjukna i epilepsi när som helst men orsakerna är olika i olika åldrar. Orsaken när man är äldre är främst stroke och det är troligt att man har missat dessa patienter tidigare – de har fått fel diagnos.
I huvudsak är behandlingen fullt jämförbar med andra åldersgrupper, menar Torbjörn Tomson.
– Vi har lite stöd för att det skall vara skillnad i behandling och preparatval hos äldre. I och med att man ser en ny grupp att behandla har många – inte minst läkemedelsföretag – börjat intressera sig för gruppen äldre för att hitta nischer för sina läkemedel.


Fördel
– Trots begränsningar är introduktionen av de nya läkemedlen välkommen och innebär en positiv utveckling, säger Torbjörn Tomson. Men för en stor andel av patienterna står sig de gamla läkemedlen bra i jämförelse ännu så länge.
– Man bör också vara vaksam på att fler nya läkemedel gör att kirurgisk behandling fördröjs. Det är för väl utvalda patienter – om än få – en effektiv behandling, som man menar har underutnyttjats. Patienterna måste först pröva andra behandlingar och med fler läkemedel finns en oro för att det blir ännu längre väntetid.