Kön kan ha betydelse för effekt av immunterapi

Mäns och kvinnors immunförsvar skiljer sig åt och möjligen påverkar det effekten av checkpoint-blockad.

16 maj 2018, klockan 23:30
0

Genom att analysera resultat från kliniska studier med immunterapi i form av så kallad checkpoint-blockad har ett internationellt forskarlag upptäckt att överlevnadseffekten är bättre för män än för kvinnor.

Totalt identifierade forskarna drygt 7 100 studier, varav 20 uppfyllde kriterierna av att vara randomiserade och kontrollerade och som rapporterade överlevnaden, samt personens kön.

I studierna ingick totalt över 11 300 patienter med avancerad eller metastaserande cancer, varav 67 procent var män och 33 procent kvinnor. De vanligaste cancerformerna var malignt melanom och icke små-cellig lungcancer, och läkemedlen som användes var ipilimumab (Yervoy), tremelimumab, nivolumab (Opdivo) eller pembrolizumab (Keytruda). Samtliga läkemedel påverkar immunförsvaret att på olika sätt öka aktiviteten av T-celler riktade mot cancercellerna.

Vid analys av den totala överlevnaden hos patienterna fann forskarna att bland män som behandlats med immunterapi var överlevnaden 28 procent bättre än hos män som behandlats med andra cancerläkemedel. Motsvarande siffra bland kvinnor var 14 procent.

– Det är en intressant, förvånande och paradoxal metaanalys, säger Ola Winqvist, professor i cellulär immunterapi på Karolinska institutet, om studien som är publicerad i Lancet Oncology. Den spontana reaktionen är att kvinnor skulle svara bättre på immunterapi än män.

Det är välkänt att män är det svagare immunologiska könet medan kvinnor snarare har ett överaktivt immunförsvar. Kvinnor svarar till exempel bättre på vaccin än män, samtidigt som kvinnor är kraftigt överrepresenterade vad gäller autoimmuna sjukdomar.

Forskarna bakom studien har ingen förklaring till varför immunterapi tycks ha bättre effekt på män än på kvinnor, men föreslår ett antal olika orsaker. En är att cancercellerna behöver anstränga sig mer för att undkomma immunförsvaret hos kvinnor och att de celler som lyckas sprida sig har förvärvat egenskaper som gör dem mer okänsliga för immunterapi. En annan är att den ökade känsligheten för autoimmuna sjukdomar gör att kvinnor i större utsträckning får biverkningar kopplade till behandling med chekckpoint-blockad.

Men Ola Winqvist tror inte att det är hela förklaringen och att en del av resultaten i studien beror på hur den var designad.

– En svaghet är att två tredjedelar av patienterna var män, det gör att det finns risk för felkällor. Den kliniska erfarenheten är att män generellt sett kommer i behandling tidigare och alltså är ”friskare” än kvinnor, vilket i sådana fall skulle kunna bidra till att förklara resultaten i studien, säger Ola Winqvist.

En annan hypotes är att patienternas tarmflora spelar roll för behandlingsresultatet. Ola Winqvist hänvisar till en studie som kom förra sommaren som visade att antibiotika påverkar effekten av immunterapi negativt.

– Urinvägsinfektion är betydligt vanligare bland kvinnor och behandlas ofta med antibiotika. Teoretiskt sett skulle det kunna vara så att vissa bakteriestammar i tarmen som är gynnsamma för effekten av checkpoint-blockad slås ut av antibiotikabehandlingen, och att detta påverkar effekten av immunterapin, säger Ola Winqvist.

I dagsläget har forskarna ganska lite kunskap om exakt hur immunterapi fungerar och vilka mekanismer som styr. Till exempel är det endast mellan 20 och 30 procent av patienterna som över huvud taget svarar på checkpoint-blockad, men det pågår mycket forskning för att bättre förstå hur andelen kan ökas.

Ola Winqvist tror dock inte att de stora landvinningarna kommer att göras genom att hitta eventuella mekanismer som skiljer behandlingseffekten åt mellan könen, men poängterar att resultaten i Lancet-studien är intressanta.

– Inte minst visar de på behovet av att inkludera fler kvinnor i kliniska studier, både för att öka kunskapen om eventuella könsskillnader i behandlingsresultaten och för att få mer generaliserbara resultat.

Själv forskar Ola Winqvist på T-cellsterapi, det vill säga att i labb träna T-celler på att känna igen en persons specifika cancerceller, mångfaldiga dem och därefter ge tillbaka dem till patienten.

– För en optimal cancerbehandling bör man se till att man har ett tillräckligt bra T-cellssvar. Det kan man göra på olika sätt, varav T-cellsterapi är ett. Genom att ge T-celler som känner igen tumörer och metastaser samtidigt som man behandlar med checkpoint-blockad kanske man kan öka andelen patienter som svarar på behandling till 50-60 procent säger Ola Winqvist.